染色体出现异常的夫妻，还能要健康的宝宝吗？
5年怀孕6次 易孕体质是好事吗？
染色体异常在生殖中心男科门诊的男性不育症患者中颇为常见，尤其是反复流产、胚胎停止发育的男性人群。以前大家遇到这种情况，首先想到的就是女方出了问题，很少会想到男方染色体有问题也可以导致这样的结果。
正常男性的染色体为46，XY，23对。有22对染色体叫做常染色体，还有一对叫做性染色体，男性是XY，女性是XX。其中一半来自父亲，另一半来自母亲。人们常说孩子像父母，比如双眼皮、大眼睛等，主要是染色体携带的基因遗传自父母。一般情况下都是遗传好的方面，偶尔也会遗传不好的。
一、克氏综合征（47，XXY）
男性不育患者中最常见的染色体异常是47,XXY，比正常的男性多了一条X，学名叫克氏综合征。它的发生率在出生男婴中大约占到1/500-1/1000。绝大多数是没有精子的，小时候不容易被家长察觉，结婚后多因不能自然生育就诊。目前国内外推荐该类患者行显微镜下睾丸取精术（micro-TESE），约有一半的机会能获取精子，然后通过试管婴儿生育亲生子代。到目前为止，还没有观察到通过这种方式出生的孩子中有遗传倾向，也就是出生的孩子染色体都是正常的、健康的。其中的原因还在探索中......
1.所谓染色体病是一类由于染色体的数目异常或者染色体的结构异常所引起的一组疾病。
2.染色体病本身是由于染色体物质的获得、丢失或者结构的改变所引起，染色体是基因的载体，全套父源或者母源的23条染色体上，有序的排列着人类全部的基因，每对染色体上分布的基因数目也不等，染色体越大，所携带的基因就越多，染色体一旦发生畸变，往往是有许多基因受累造成了畸变，染色体的基因在剂量上增多、减少基因断裂、损伤或者基因之间的相对位置发生变动，影响受累基因的正常表达，从而引发了机体多系统、多器官的形态上、结构上以及功能上的异常改变。因此当染色体畸变时，可以表现多发的畸形和多种的功能障碍，呈现综合征的表现。由于每条染色体上所排列的基因数量和种类有所不同，因此，当染色体发生畸变时，累计的染色体数目也不同，累积的基因也不同，表现更是各不相同。
3.染色体病常常有共同的表现，主要体现在出生体重低，生长发育的迟滞，精神运动发育缓慢，智力低下，肌张力的异常，特殊面容，各种畸形，生殖器发育的异常以及特殊的皮纹等。
4.常见的常染色体数目畸变的疾病有21-三体综合征，18-三体综合征等。
常见的性染色体数目畸变的疾病有先天性睾丸发育不全症，先天性卵巢发育不全综合征， X三体综合征等。
早孕超声检查过程中出现 NT 增厚时，是否都一定说明胎儿染色体异常呢？
答案是否定的！
事实上，NT 增厚只是提高了胎儿染色体异常的风险，并非提示一定为胎儿染色体异常！相当一部分 NT 增厚的孩子都是正常的好孩子。
NT 增厚的原因有：
- 胎儿染色体异常占 14.2%；
- 胎儿结构畸形占 3%~50%，主要是心血管畸形，骨骼系统畸形，颜面部畸形等；
- 多种遗传综合症，占 10%，比如 Noonan 综合症等;
- 胎儿水肿，围产期死亡，巨大胎儿，发育迟缓的可能性;
- 完全正常的胎儿也会出现 NT 增厚，一旦排除了染色体异常和结构异常后，NT 增厚的胎儿 80%~90%为完全健康的好孩子，这一点千万不能忘记！
发现 NT 增厚，要非常谨慎地处理，要排除染色体异常，微缺失微重复异常，要排除心脏畸形。如果仅仅 NT 增厚，其它都挺好，这个孩子有可能是好孩子。
随着规范的孕期保健的开展，孕妇们经常听到查“NT”。下面我们就谈谈关于“NT”的话题
什么是“NT”？
“NT”就是通过 B 超查胎儿的颈部透明膜厚度，是测量颈部皮肤与软组织之间的液体。
什么时候检查“NT”？
应该在孕 11—13+6 周检查，不要错过这个时间段啊。
“NT”正常值是多少？
正常值是小于 2.5mm，如果大于 2.5mm，可能会有胎儿染色体异常，胎儿结构异常，也有可能遗传综合征。
“NT”异常宝宝肯定不能要了吗？
临床上“NT”增厚的胎儿是正常宝宝的，并不少见，所以不能直接放弃，一定要做染色体核型及基因检测，胎儿心脏超声检查及胎儿其他畸形排查。
如果这些未发现异常，应该继续妊娠。
2024年9月4日，罗氏公司（Roche）官宣了fenebrutinib在复发型多发性硬化症患者的效果，最新数据将于第 40届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会（ECTRIMS）大会上公布[1]。
接下来我们结合此次官宣数据和clinicaltrial公布数据，和大家先睹为快。
FENopta研究
FENopta研究是一项随机双盲对照研究，评估fenebrutinib 在复发型多发性硬化症中的疗效，也包含安全性和药代动力学信息。
主要结果
研究的主要结果是用药后第 4、8 、12 周的MRI扫描，观察新发 T1 钆增强（T1-Gd+）病灶率。次要终点包括在第4、8、12周通过脑部MRI扫描的新的或扩大的 T2 加权病变的数量、无任何新 T1 病变和新的或扩大的 T2 加权病变的患者比例（T1）。
12周研究的数据显示，fenebrutinib可穿过血脑屏障。与安慰剂相比，fenebrutinib组显著减少了新的T1病变和新的/扩大的T2病变（TI为活动性炎症的标志，T2体积变化代表慢性疾病负担）。T1病灶率方面，fenebrutinib组为0.077（0.043-0.135），对照组为0.245（0.144-0.418）[2]。
fenebrutinib的安全性特征与先前和正在进行的 fenebrutinib临床试验一致，并且没有发现新的安全问题。发生率大于 5% 的最常见不良事件（AEs）为尿路感染（8%）、新冠肺炎（7%）和咽炎（5%）。一名患者（1%）发生了严重不良事件。在开放标签扩展期，一名患者（1%）新出现无症状丙氨酸氨基转移酶升高，并在停药后恢复。
罗氏还公布了更长期的数据[1]：
接受fenebrutinib治疗的患者在一年时无复发的比例达96%，年复发率（ARR）为 0.04，并且通过扩展残疾状态量表（EDSS）测量，48 周内残疾无变化。
MRI显示fenebrutinib 治疗抑制了大脑中的疾病活动。在 48 周时，99%的患者无 T1 钆增强病变。在持续使用 fenebrutinib 治疗的 48 周内，T2 病变体积减少量是双盲期结束时（12周）的3倍。
临床试验方法
在双盲阶段，参与者分为两组，一组接受 200mg fenebrutinib口服，每日2次，持续12周。另外一组接受与 fenebrutinib匹配的安慰剂口服，每日2次，持续12周。
关于fenebrutinib
Fenebrutinib 是一种口服、可逆且非共价的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。 fenebrutinib 具有强效和高选择性的特点，对BTK的选择性是其他激酶的130倍，这种高选择特性有助于提高长期安全性[1]。
此外，它是目前唯一处于多发性硬化症Ⅲ期试验中的可逆抑制剂。fenebrutinib 是 B 细胞和小胶质细胞激活的双重抑制剂，这种双重抑制可能减少多发性硬化症的疾病活动和残疾进展，从而有可能满足多发性硬化症患者的目前未满足的医疗需求。
关于多发性硬化
多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病变具有时间多发与空间多发的特征。MS分为临床孤立综合征、复发缓解型MS、继发进展型MS和原发进展型MS（PPMS）。
复发缓解型MS的病程表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后不留或仅留下轻微症状。80%~85%的MS患者疾病初期表现为本类型[3]。
原发进展型MS中，10%~15%的MS患者残疾功能障碍与临床复发无关，呈缓慢进行性加重，病程大于1年。PPMS分型包括原有MS疾病分型中的进展复发型MS（PRMS）。头颅MRI和（或）脊髓MRI具备典型MS病灶特征，脑脊液特异性寡克隆区带（oligoclonal bands，OCB）常为阳性[3]。
MS一经明确诊断，应尽早开始DMT并长期维持治疗，推荐患者共同参与制定治疗决策，设立明确的治疗目标及随访计划，定期评估，在确保安全的前提下尽快达到治疗目标。
关于罗氏制药[4]
罗氏制药始终致力于将科学成果转化为创新药品。 凝聚了来自罗氏、基因泰克、中外制药和全球250多个合作伙伴的全产业链成果，覆盖临床开发、制造和商业运营等。
罗氏制药拥有丰富的产品组合和产品管线罗氏聚焦于科学研究的成果转化可以追溯到一个多世纪前。罗氏专注于抗肿瘤、免疫、眼科、抗感染、神经科学和罕见病等疾病领域，坚信科学成果能为减轻人类痛苦、延长人类生命，从而拥有更加美好健康的未来，发挥巨大作用。50多年来，罗氏一直走在癌症研究和治疗的最前沿。如今，罗氏研发的药物，已经惠及了很多乳腺癌患者、皮肤癌患者、卵巢癌患者以及肺癌患者等，为他们赢得了宝贵的时间。
在世界卫生组织基本药物目录中，有超过30个罗氏开发的药品。通过聚焦创新、不断研发，以解决大量尚未被满足的患者需求，罗氏以实际行动兑现对社会，对患者的长期承诺。
参考文献：
1.Roche’s fenebrutinib demonstrated near-complete suppression of disease activity and disability progression for up to 48 weeks in patients with relapsing multiple sclerosis.
2.A Study to Investigate the Efficacy of Fenebrutinib in Relapsing Multiple Sclerosis (RMS) (FENopta)
3.中华医学会神经病学分会神经免疫学组 . 多发性硬化诊断与治疗中国指南（2023版)[J]. 中华神经科杂志, 2024, 57(1): 10-23. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20230918-00173.
4.https://www.roche.com.cn/about/business/pharmaceuticals
2024年9月4日，信达生物制药集团宣布其PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（fast track designation, FTD），拟定适应症为既往接受过至少一线含PD-1/L1检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤（脉络膜黑色素瘤除外）。
主要结果
37例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者接受了1mg/kg IBI363治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估，11例患者获得了客观缓解，包括1例CR和10例PR，ORR和DCR分别为29.7%和73.0%。
8例既往未经过免疫治疗的黏膜型黑色素瘤受试者中，6例受试者达到客观缓解，其中1例受试者最佳疗效为CR，5例受试者最佳疗效为PR，总体ORR达到75.0%，DCR为100%。
关于IBI363（PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白）
IBI363是由信达生物自主研发的全球首创PD-1/IL-2双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。
IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。
由于新激活的肿瘤特异性T细胞同时表达PD-1和IL-2α，这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该T细胞亚群的靶向和激活。IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。
从临床迫切需求出发，信达生物正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索IBI363在针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。
关于黑色素瘤
黑色素瘤是一种从黑色素细胞发展而来的恶性肿瘤，是美国第五大最常见的癌症病因3。虽然黑色素瘤只占所有类型皮肤癌的3%，但它的死亡率是所有类型中最高的，而且最容易发生转移。
在中国，黑色素瘤的发生率和死亡率也在逐年增加。按发病部位分类，黑色素瘤主要分为皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤等。中国黑色素瘤与欧美白种人差异较大，两者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大。
对于晚期皮肤和肢端黑色素瘤，如携带 BRAF V600 突变，则首选分子靶向药物BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，无BRAF V600突变的患者一线治疗可考虑化疗与抗血管生成药物联合治疗，免疫治疗尚未在国内获批晚期黑色素瘤一线治疗的适应症。二线主要考虑与已接受一线治疗不同的药物治疗，对于一线未使用过PD-1单抗的受试者，二线治疗可选择PD-1单抗。
对于晚期粘膜黑色素瘤，一线治疗可考虑化疗或PD-1单抗联合抗血管生成药物，如携带BRAF V600突变，可选择BRAF抑制剂±MEK 抑制剂，后线治疗选择十分有限]。
关于信达
信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液，贝伐珠单抗注射液，阿达木单抗注射液，利妥昔单抗注射液，佩米替尼片，奥雷巴替尼片， 雷莫西尤单抗注射液，塞普替尼胶囊，伊基奥仑赛注射液和托莱西单抗注射液。
目前，同时还有4个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。
公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。
9月1日，欧洲心脏病学会年会（ESC）上，拜耳公布了FINEARTS-HF III期研究结果，这个研究也同时发布在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。这个研究是关于非奈利酮在射血分数轻度降低或保留的心力衰竭中的实际应用，来看其心衰潜力的结果。
FINEARTS-HF研究
FINEARTS-HF研究是一项多中心随机双盲平行对照试验，甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮）可降低射血分数降低的心衰患者的发病率和死亡率，但它们在射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者中的疗效尚未确定。
因此该研究的目的是评估非奈利酮对患有心力衰竭（NYHA II-IV级）和左心室射血分数≥40%（LVEF ≥ 40%）疗效和安全性。
主要结果
研究的主要结果是在最长42个月的时间内，评估入组参与人的心血管死亡和心力衰竭事件的数量的综合终点，其中心力衰竭事件包括首次和复发事件。
- 在中位随访32个月期间，非奈利酮组3003名患者中的624名发生了1083次主要结局事件，对照组2998名患者中的719名发生了1283次主要结局事件（比率比，0.84；95% CI，0.74 至 0.95；P = 0.007）。
- 非奈利酮组总恶化心力衰竭事件数为842次，安慰剂组为1024次（比率比，0.82；95% CI，0.71 至 0.94；P = 0.006）。
- 心血管原因死亡的患者百分比分别为8.1%和8.7%（风险比，0.93；95% CI，0.78 至 1.11）[1]。
在射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者中，非奈利酮导致总恶化心力衰竭事件和心血管原因死亡的复合结局发生率显著低于安慰剂。
临床试验方法
实验组：非奈利酮，口服，根据肾小球滤过率（eGFR）调整剂量。对于eGFR≤60 mL/min/1.73m² 的成年患者，起始剂量是10mg/天 qd，最大剂量是20mg/天。对于 eGFR＞60 mL/min/1.73m² 的成年患者，起起始剂量是20mg/天，最大剂量是40mg/天[2]。
对照组：服用安慰剂，类非奈利酮。
关于非奈利酮[3]
非奈利酮创新结构非甾体高选择性MRA，抑制炎症纤维化，独立于血糖/血压管理，直接带来肾脏和心血管双重获益。
- 适应证：
适用于降低患有 2 型糖尿病（T2D）相关慢性肾脏病（CKD）的成年患者持续估算肾小球滤过率（eGFR）下降、终末期肾病、心血管死亡、非致命性心肌梗死以及因心力衰竭住院的风险。
- 注意事项：
可能会导致高钾血症，治疗期间定期测量血清钾，并相应地调整剂量。对于有高钾血症风险的患者，可能需要更频繁地监测。
关于心衰
心衰是一种复杂的临床综合征，是由于多种原因导致的心脏结构和/或功能异常，使心脏在静息或运动时难以有效地收缩和/或充盈，导致心输出量下降或心腔内压力增高，引起相关症状和/或体征[4]。心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不[5]。
指南推荐的治疗药物包括利尿剂、RAAS 抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、SGLT‑2i等[4]。
关于拜耳[6]
拜耳是一家拥有150多年历史的生命科学企业，在医药保健和农业领域具有核心竞争力。凭借创新产品，拜耳始终致力于寻找解决方案以应对当今世界的一些重大挑战。
随着全球人口不断增长和老龄化程度不断加深，充足的食物供应和完善的医疗保健显得尤为重要。凭借创新产品，拜耳始终致力于寻找解决方案以应对当今世界的一些重大挑战。拜耳通过在研发活动中重点关注疾病预防、缓解和治疗，不断改善数量日益增长、预期寿命不断延长的人们的生活质量。我们还为供应可靠的高品质食物、饲料和植物原料做出重要贡献。
参考文献：
1.Solomon SD, McMurray JJV, et al.FINEARTS-HF Committees and Investigators. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2024 Sep 1. doi: 10.1056/NEJMoa2407107. Epub ahead of print. PMID: 39225278.
2.Study to Evaluate the Efficacy (Effect on Disease) and Safety of Finerenone on Morbidity (Events Indicating Disease Worsening) & Mortality (Death Rate) in Participants With Heart Failure and Left Ventricular Ejection Fraction (Proportion of Blood Expelled Per Heart Stroke) Greater or Equal to 40% (FINEARTS-HF).
3.Product information:KERENDIA- finerenone tablet, film coated.Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.September 1, 2022.
4.中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会全科医学分会, 等. 中国心力衰竭基层诊疗与管理指南（ 实践版.2024）[J].中华全科医师杂志, 2024,23(7): 683-693.
5.中华医学会心血管病学分会, 中国医师协会心血管内科医师分会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 等 . 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2024[J]. 中华心血管病杂志, 2024, 52(3): 235-275.
肺癌是国内第一大癌，这条管线的新药也是百家争鸣，24年8月29日，拜耳又有新布局，其III期SOHO-02研究迎来首位患者。
SOHO-02研究布局于HER2激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的跑道，旨在评估其新药的疗效和安全性，拜耳对照对比的竞品是帕博利珠单抗和铂类药物。由于研究结果还没有发布，我们先看看这个研究的设计部分。
SOHO-02研究[1]
SOHO-02研究是一项多中心随机对照Ⅲ试验，之所以选择这个赛道，是为了寻找HER2突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的更优治疗方法。晚期 NSCLC大家知道，已扩散到附近组织或身体的其他部位，不太能通过目前可用的治疗方法治愈或控制。而HER2 是一种帮助细胞生长和分裂的蛋白质。癌细胞中异常 HER2 的产生，从而导致异常的细胞生长和分裂。
拜耳所研究的治疗药物BAY 2927088 可能可阻断突变的 HER2 蛋白，从而可能阻止 NSCLC 的扩散。那么这个对照试验考察什么结果？
主要结果
研究还是选择了经典的RECIST 1.1 标准下的无进展生存期（PFS），预计时间为两年。次要结果包括OS、ORR等。
临床试验方法
将入组患者分为两组，一组接受BAY2927088 20 mg，每日两次，口服，直至根据 RECIST v1.1 标准出现疾病进展、不可接受的毒性或其他停药标准。
另外一组采用标准治疗法，静脉注射 帕博利珠单抗+顺铂+培美曲塞，每 21 天一个周期，直至根据 RECIST v1.1 标准出现疾病进展、不可接受的毒性或其他停药标准。
关于BAY 2927088
BAY 2927088目前还处于Ⅱ期试验中，因此没有对应药品名，没有适应证等信息。但这个药来头可不小， 源自拜耳与美国麻省理工学院、哈佛大学博德研究所的长期战略研究联盟。且在24年被FDA认定为“突破性疗法”。FDA 的突破性疗法认定旨在加速有望成为治疗严重或危及生命的疾病药物的开发和审查。
突破性疗法认定也是基于 BAY 2927088的 I 期临床，估了该药在 HER2/EGFR 型晚期非小细胞肺癌成年患者中的安全性、药代动力学和疗效。早期临床证据表明，该药有望HER2型突变非小细胞肺癌患者受益[2]。
关于非小细胞肺癌
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，占病例的85%以上。在 2%-4%的晚期非小细胞肺癌中发现激活型 HER2 突变[2]。
人表皮生长因子受体 2/ERB-B2 受体酪氨酸激酶2（HER2/ERBB2）是 EGFR（表皮生长因子受体）家族中的一种酪氨酸激酶受体，是一个比较火的治疗靶点 。HER2没有已知的可溶性配体，其下游信号传导是通过与其他配体结合的 HER 家族成员二聚化而触发的，这导致下游 PI3K/AKT 和 MEK/ERK 通路的磷酸化和激活。HER2 通路的改变通过增加二聚化和自磷酸化来驱动肿瘤发生，导致细胞生长失控[3]。
关于拜耳
拜耳是一家全球性企业，在医疗保健和农业生命科学领域拥有核心竞争力。其设计产品和服务，旨在帮助应对世界上一些最大的挑战，并满足人类健康和营养的最基本需求。拜耳致力于推动可持续发展，并通过业务产生积极影响。借助科学的力量，拜耳开创了推动生命进步的新可能性。这意味着通过增强日常健康、改进患者护理方法以及寻找更好的方式来滋养世界各地的社区，重新构想如何关爱自己和彼此[4]。
参考文献：
1.A Study to Learn More About How Well BAY 2927088 Works and How Safe it is Compared With Standard Treatment, in Participants Who Have Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) With Mutations in the Genes of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) (SOHO-02)
2.Bayer receives U.S. FDA Breakthrough Therapy designation for BAY 2927088 for non-small cell lung cancer harboring HER2 activating mutations
3.Uy NF, Merkhofer CM, Baik CS. HER2 in Non-Small Cell Lung Cancer: A Review of Emerging Therapies. Cancers (Basel). 2022 Aug 27;14(17):4155. doi: 10.3390/cancers14174155. PMID: 36077691; PMCID: PMC9454740.
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