应用姜黄素可避免药物的不稳定性和低生物利用度，为疾病的治疗提供临床效益。

3.3 没食子酸酯如上所述，没食子酸酯作为儿茶素类物质的一种，可作为一种抗炎/抗氧化剂来防止紫外线 B 诱发的皮肤癌变。它在小鼠模型中对 UVB 导致的非恶性角化瘤和 cSCC 均具有保护作用[59]。然而，目前未有评估没食子酸酯作为局部治疗皮肤癌效果的临床研究。

3.4 桦木酸桦木酸及其相关分子包括桦木素、齐墩果酸、黄豆醇和红血球醇，它们都是天然存在的五环三萜类化合物，存在于白桦树的树皮中。其中桦木酸已被发现在体外具有抗肿瘤特性。最近的一项研究[60]对 14 例 AK 患者进行局部应用以白桦素为基础成分的油凝胶治疗。3 个月后，64%的 AK 患者病灶清除。然而，在另一项随机试验[61]发现: 桦木酸配方制剂对 AK 清除率最低，且与治疗频率无关。因此，还需进一步的试验来了解局部应用桦木酸配方制剂在治疗 AK 方面是否有效。

3 AK/cSCC 新型局部药物

3.1 姜辣素 姜辣素是生姜中的一种主要成分。它最初在小鼠皮肤癌模型中显示出强大的抗肿瘤活性[53]。 虽然有学者[54]正在探讨口服姜辣素预防结直肠癌的效果，但目前尚无研究其作为局部治疗在预防 原位 AK/cSCC 中的作用。

3.2 姜黄素 姜黄素主要从姜黄根茎中分离提取，具有多种药理活性，如抗炎、抗氧化和抗肿瘤等，可在多种医学领域中发挥有益的作用[55]。在早期的临床试验中发现，局部应用姜黄素可改善皮肤癌的瘙痒症状，并可使 10%的患者的病变减少[56]。进一步的实验[57]表明:姜黄素在 cSCC 小鼠模型中也具有抗肿瘤作用。虽然姜黄素稳定性和药代动力学参数较差，但已有研究[58]发现姜黄素在含有人鳞

2.2 BIL-010t

BIL-010t 是一种以 nfP2X7 为靶点的多克隆抗体。nf P2X7 是 ATP 钙通道 P2X7 的一个变体，其表位可与隐藏于正常细胞中的癌细胞抗体结合。局部使用含有 10%山羊抗体 nfp2x7 乳膏，每天 2 次，持续 28 d，可使 65%表浅型 BCC 患者的病灶缩小[50]。目前，局部应用 BIL-010t 治疗局部进展性 BCC 已成为研究热点。

2.3 Patidegib

Patidegib 又称为 Saridegib 或 IPI-926，是天然生物碱环巴胺的半合成衍生物，Hedgehog 信号通路的一个组成部分。细胞中 Patched 受体蛋白 1 发生基 因突变，激活 Hedgehog 信号通路中 Smoothen 蛋白的表达是 BCC 的主要发病机制，而 Patidegib 可作为 Hedgehog 信号通路的拮抗剂，通过抑制 Smoothen 蛋白受体，避免肿瘤的发生[51]。Gorlin 综合征又称 痣样基底细胞癌综合征，是一种以 Patched 受体蛋白 1 突变为特征的遗传病。局部使用 Patidegib 凝胶 治疗后的 Gorlin 综合征患者出现新发病灶的概率比安慰剂对照组减少 3 倍[52]。

一项 III 期试验[42](547 例面部/头皮 AKs 和 458 例躯干/肢体 AKs )表明: IM 治疗导致病变部分清除 率为 49.1%~63.9%，完全清除率为 34.1%~42.2%， 明显高于安慰剂对照组(3.7%~4.7%)。因此，IM 可 能与 5-FU 和 IMQ 疗效相近。然而，最近的一项 IV 期研究发现 IM 治疗存在较高的复发率[43]。

这项大型随机对照试验(624 例 AKs )比较了 5% 5-FU，5% IMQ，MAL-PDT 和 0.015% IM 的治疗效果。尽管 使用 0.015% IM 治疗的依从性水平极高(98.7%)， 但 12 个月后复发率接近 72%，这与 5-FU(25.3%)、 IMQ(46.1%)和 MAL-PDT(62.3%)形成了鲜明的对 比。因此 IM 治疗或许应在其他治疗方式不可用或 患者难以坚持给药计划的情况下使用。

在治疗 cSCC 方面，ALA/MAL- PDT(2 次，间隔 2 周)均有效，治疗 6 个月后 70%以上的患者病灶完全清除[35]。

然而另一项研究[36]表明:虽然经 MAL/PDT(1 次/周，共 3 个月)治疗的 89%的病灶在 3 个月后完全清除，但其中 53.8%在 43.5 个月后复发。因此，PDT 对 cSCC 的治疗效果不一，需要进一步的研究来解决在原位 SCC 中使用 PDT 的问题，以减少治疗后病变的复发。

由于 ALA 对皮肤的渗透率较低，因此 ALA-PDT 对黑色素瘤的治疗还有待证实。

ALA-PDT 治疗转基因小鼠黑色素瘤模型没有实际疗效，也未能阻止肿瘤转移[37]。然而，最近的一项研究[38]在自发转移的黑色素瘤异体移植模型中发现:包裹在透明质酸纳米颗粒中的 ALA 与 PDT 联合使用治疗有效率为 83%，并阻止了肿瘤转移。ALA 的另一种纳米制剂目前正用于 LM 试验中，但尚未公布结果。

PDT 也被用于治疗 AK、cSCC。20% ALA-蓝光 PDT 和 10% ALA-红光 PDT 已被批准用于多个地区的 AKs 治疗，16.8% MAL-红光 PDT 也在美国被批 准用于治疗 AKs 和鲍温病。虽然 ALA/MAL-PDT 具 有较好的耐受性，但可产生疼痛和红斑等不良反 应，这导致部分患者无法坚持完成整个疗程[32]。

更重要的是，复发率高也是该治疗方法的一个严 峻问题。一项 III 期研究(243 例)[33]发现:在接受 20%ALA-PDT 治疗(2 次，间隔 8 周)12 周后 89%的 AKs 患者病情明显好转，在随后的 IV 期试验(101 例)中，虽然在接受 ALA-PDT 治疗(1 次，60%患者 间隔 1 个月进行第二次治疗)4 个月后有 86%AKs 治 愈，但在长时间的随访中发现有 19%的患者出现 了复发的情况[34]。

1.3 PDT PDT 最近已被用于皮肤癌治疗。目前通常选择 5-氨酮戊酸散(5-aminolevulinic acid，ALA )或它的甲基衍生物作为光敏剂，在特定波长的光作用下被激活，产生并释放活性氧，破坏细胞膜，使其代谢功能障碍，最终导致细胞死亡[28]。

与其他 BCC 亚型相比，表浅型 BCC 似乎对 PDT 更加敏感。多项研究[29-30]表明其治愈率为 70%~100%。在复发率方面，196 例表浅型 BCCs 的随机试验中 MAL-PDT(2 次，间隔 1 周)和手术切除疗效的比较表明，12 个月后随访的复发率分别为 9%和 0%[31]。另一项 601 例表浅型 BCCs 的随机对照试验中各治疗组的 5 年随访显示: PDT(2 次，间隔 1 周)治疗后复发率远远低于 IMQ 和 5-FU(PDT 为 62.7%，IMQ 为 80.5%，5-FU 为 70.0%)[5]。除此之外，表浅型 BCC 较结节性 BCC 更易发生 PDT 反应[4]。

首次报道IMQ用于LM治疗是在2000年，1名患有LM的88岁男性使用IMQ每天1次，每周3次， 治疗7个月后，病灶完全清除，9个月的随访中也没有发现复发的迹象^[21]。随后的研究报告IMQ的长期疗效。有3项研究报道了IMQ每日治疗LM或原位黑色素瘤的有效率为93%~100%，且复发率极低^[22-24]。但IMQ治疗LM的剂量、疗程尚未达成 共识。研究中的大多数受试者每天使用IMQ至少12周，少数受试者药物应用期较短(6周)，但均可达到70%以上的完全清除率，34个月的随访中也未见复发^[25]。此外，部分患者由于IMQ引起的炎症反应而未坚持每日用药，如1例下眼睑LM患者每3天给予IMQ治疗，6周后病灶完全清除，6个月随访也未见复发^[26]。类似的是，1名患者在94d的疗程中有22d未进行IMQ治疗，治疗后4年仍无复发^[27]。因此，是否遵循每日用药有待考究。

当地时间10月29日，Regeneration Biomedical公司在西班牙马德里举行的第17届阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）上公布了关于干细胞治疗阿尔茨海默病 （AD）的Ⅰ期临床试验结果^[1-3]。

研究结果显示治疗耐受性良好。12周时，p-tau和β-淀粉样蛋白水平降低。在认知功能方面，简易精神状态检查（MMSE）的结果显示，3名受试者中有2名患者认知能力得到改善。

干细胞怎么注射到体内？安全吗？

这项研究中打进体内的干细胞来自于患者自身脂肪组织，采集完成后，干细胞会在实验室进行培养和扩增，然后再重新注射进同一患者体内。注射方式是直接注射进大脑中，将软塑料储液器植入头皮下，与脑室相通，最后将来自脂肪干细胞直接注射到阿尔茨海默病患者大脑侧脑室中。

在安全性方面，主要出现一些轻微不良反应，比如吸脂后轻微的瘀伤和不适、软塑料储液器植入后切口的轻度疼痛。患者的耐受性良好，注射后11周内没有不良事件报告。试验从2023年8月14日开始，预计明年2月结束。目前参与者3人，预计招募18人。

3例患者在12周时的脑脊液（CSF）分析显示，p-Tau从60.2pg/ml（59.2-76.1） 下降到36.8pg/m（27.3-46.2）。Centiloid（CL）评分是一种在正电子发射断层扫描（PET）成像中用于量化大脑中淀粉样蛋白沉积的半定量方法，评分在12 周时从138.5（ 54.2-155.5）降低到100.5（55.6-104.0）。即p-tau和β-淀粉样蛋白水平降低，越低说明AD疾病恶化越轻。另外，入组的患者均为轻微AD患者。

干细胞是怎么能改善AD症状的？

干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜力的细胞，它们来源于胎盘、脂肪组织和牙髓等各种组织。全能干细胞能可以分化成250多种细胞类型，包括构成血液、大脑、肌肉、骨骼等特殊细胞。在AD研究中，最常用的细胞是胚胎干细胞 （ESC）、间充质干细胞 （MSCs）、脑源性神经干细胞 （NSC） 和诱导多能干细胞 （iPSC）。

干细胞治疗AD是什么原理？我们先来了解大脑中的细胞，构成大脑的细胞包括神经细胞和胶质细胞，神经细胞又叫做神经元，构成了大脑的基础结构，神经元和神经元之间的联系构成了突触；胶质细胞则是大脑这座结构的清道夫和卫士，在发炎或者大脑缺血时大量生成。

干细胞可能通过诱导神经细胞和突触的直接再生，阻止促炎性小胶质细胞的激活，促进抗炎性小胶质细胞的激活，抑制星形胶质细胞增生，并促进非反应性星形胶质细胞。这些作用反过来可能会增加β-淀粉样蛋白（Aβ） 降解，修复受伤的神经元，并增强突触发生。最后改善认知功能^[4-5]。

干细胞还能直接喷鼻治疗AD？

上海交通大学医学院附属瑞金医院王刚团队曾发表过一篇论文^[6]，使用干细胞的外泌体喷鼻治疗AD。外泌体指的是干细胞的分泌物。

参与者被分为3组，每组经过鼻腔给药不同剂量的干细胞外泌体，每周给药2次，一共用药持续12周。然后在 16、24、36和48周接受随访。

治疗后，患者耐受性较好，未报告不良事件。在中等剂量组中，患者认知功能得到了改善。认知功能是用两个评分来评估，一个是阿尔茨海默病评估量表-认知评分评估的（评分越低说明认知功能越好）。在第12周时，与刚开始治疗水平相比，评分下降了 2.33 （1.19）；另外一个是蒙特利尔认知评分（越高说明认知功能越好），评分较基础增加了 2.38 （0.58），表明认知功能改善。

期待更多干细胞疗法能够有好的治疗效果，改善AD患者的病情。

参考来源

1.Regeneration Biomedical Presents Data on First Cohort from an Ongoing Phase I Clinical Trial of Stem Cell Therapy Delivered Directly into the Brains of Patients with Alzheimer’s Disease.

2.Autologous Activated Adipose-derived Stem Cells (RB-ADSC) Injected Directly Into the Brain for Mild to Moderate Alzheimer's Disease.

3.https://regenerationbiomedical.com/

4.Duncan T, Valenzuela M. Alzheimer's disease, dementia, and stem cell therapy. Stem Cell Res Ther. 2017 May 12;8(1):111. doi: 10.1186/s13287-017-0567-5. PMID: 28494803; PMCID: PMC5427593.

5.Wang SM, Lee CU, Lim HK. Stem cell therapies for Alzheimer's disease: is it time? Curr Opin Psychiatry. 2019 Mar;32(2):105-116. doi: 10.1097/YCO.0000000000000478. PMID: 30557266.

6.Xie X, Song Q, Dai C, Cui S, Tang R, Li S, Chang J, Li P, Wang J, Li J, Gao C, Chen H, Chen S, Ren R, Gao X, Wang G. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a phase I/II clinical trial. Gen Psychiatr. 2023 Oct 11;36(5):e101143. doi: 10.1136/gpsych-2023-101143. PMID: 37859748; PMCID: PMC10582850.