小细胞肺癌

既往指南对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗策略主要集中在化疗方案优化上，侧重于比较卡铂和顺铂、铂类对比非铂类双药、三种药物的联合化疗对比两种药物的联合化疗，贝伐珠单抗的使用，以及联合维持治疗策略等。2017年，指南将免疫疗法引入临床实践，并对具有驱动基因突变的患者提供了治疗指导，例如，EGFR突变和ALK融合。

近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）针对基因突变IV期非小细胞肺癌发布了最新临床指南，解决的临床问题是，对于驱动基因突变的IV期NSCLC患者：(1) 最有效的一线治疗策略是什么？(2)最有效的二线治疗方案是什么？该指南主要针对以下基因改变的NSCLC患者：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET等。

EGFR突变一线治疗

对于具有致敏性(L858R/外显子19缺失)EGFR突变IV期非小细胞肺癌，且PS评分为0-2分、既往未接受过系统治疗的患者，最佳的一线治疗策略是什么？

1. 对于具有致敏性(L858R/外显子19缺失，伴或不伴T790M突变)EGFR突变的IV期非小细胞肺癌、PS评分为0-2分、既往未接受过系统治疗的患者，应给予奥西替尼单药治疗；

2. 如果患者无法使用奥西替尼，或可以使用吉非替尼+双药化疗(铂类/培美曲塞以及培美曲塞维持治疗)；

3. 如果患者无法使用奥西替尼，或可以使用达克替尼单药治疗；

4. 如果患者无法使用奥西替尼，或可以使用阿法替尼单药治疗或厄洛替尼/贝伐珠单抗或厄洛替尼/雷莫芦单抗治疗；

5. 无法获得上述治疗药物的患者，或可以使用吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼的单药治疗；

6. 具有致敏性(L858R/外显子19缺失)EGFR突变的IV期NSCLC、PS评分为3、既往没有接受过系统治疗的患者，或可以给予EGFR TKI单药治疗，其选择取决于药物的可及性和毒性；

7. 对于外显子20插入、T790M、L858R、外显子19缺失之外的EGFR突变，PS评分为0-2分，既往未接受过系统治疗的患者，或可以使用阿法替尼单药治疗或奥西替尼治疗，或基于ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗方案[1]；

8. 对于任一EGFR突变的患者，无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗单药不应作为一线治疗策略；

9. 对于外显子20插入突变导致对一代和二代EGFR TKI耐药的患者，可能考虑铂类双药化疗±贝伐珠单抗，或基于ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗方案。

EGFR突变二线治疗

具有EGFR致敏性突变且PS评分为 0-2的IV期NSCLC患者，最优的二线治疗策略是什么？

1. 具有致敏性(L858R/外显子19缺失)EGFR突变的IV期NSCLC患者，且PS评分为0-2，既往接受过EGFR靶向治疗(但未接受过奥西替尼)，在疾病进展时出现了EGFR T790M耐药突变，应接受奥西替尼治疗；

2. 任一EGFR突变的患者， 接受EGFR TKI治疗时疾病进展，但没有T790M突变，或使用奥西替尼治疗时进展，或可以根据ASCO非驱动基因突变指南进行治疗。

ALK一线治疗

1. 对于ALK重排、PS评分为0-2、以前未接受过治疗的NSCLC患者，应给予阿来替尼或布加替尼治疗。如果没有阿来替尼和布加替尼，应给予色瑞替尼或克唑替尼治疗。

ALK二线治疗

1. 对于ALK重排、PS评分为0-2、以前接受过阿来替尼或布加替尼治疗的患者，或可以给予劳拉替尼治疗；

2. 对于ALK重排、PS评分为0-2、曾接受过克唑替尼一线治疗的患者，应在二线治疗中给予阿来替尼、布加替尼或色瑞替尼；

3. 对于ALK重排、PS评分为0-2、在一线治疗中接受过克唑替尼，在二线治疗中接受过阿来替尼、布加替尼或色瑞替尼治疗的患者，或可以在三线治疗中给予劳拉替尼或ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗。

ROS1一线治疗

1. 对于ROS1重排、PS评分为0-2分、以前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以给予克唑替尼或恩曲替尼治疗；

2. 对于ROS1重排、PS评分为0-2分、以前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以给予ASCO非驱动基因突变指南中的标准治疗。

3. 对于ROS1重排，PS评分为0-2分、以前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以给予色瑞替尼或劳拉替尼治疗。

ROS1二线治疗

1. 既往接受过ROS1靶向治疗的ROS1重排、PS评分为0-2分的患者，应基于ASCO非驱动基因突变指南提供标准治疗；

2. 对于ROS1重排、PS评分为0-2分的患者，以前曾接受过非靶向一线治疗，或可以给予克唑替尼或恩曲替尼或色瑞替尼治疗。

BRAF一线治疗

1. 对于BRAF V600E突变的患者，或可以采取达拉非尼/曲美替尼作为一线治疗策略；

2. 对于BRAF V600E突变的患者，或可以基于ASCO非驱动基因突变指南给予标准一线治疗策略。

BRAF二线治疗

1. 曾经接受过BRAF/ MEK靶向治疗(达拉非尼/曲美替尼)的BRAF V600E突变患者，应给予ASCO非驱动基因突变指南中的标准一线治疗方案。

2. BRAF V600E突变的患者，如果一线治疗中没有BRAF靶向治疗，或可以给予达拉非尼/曲美替尼或达拉非尼单药或维罗非尼治疗；

3. BRAF V600E突变的患者，在一线或后续治疗中有过化疗、免疫治疗和/或BRAF靶向治疗，应基于ASCO非驱动基因突变指南给予标准治疗。

4. 对于不是BRAF V600E突变的BRAF突变患者，应基于ASCO非驱动基因突变指南给予标准治疗。

MET一线和二线治疗

1. 对于MET 基因 14 外显子跳跃突变，PS评分为0-2，之前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以使用卡马替尼或特泊替尼的MET靶向治疗；

2. 对于MET外显子14跳跃突变、PS评分为0-2，之前未接受过治疗的NSCLC患者，或可以根据ASCO非驱动突变指南提供标准一线治疗；

3. 外显子14跳跃突变之外的MET突变、PS评分为0-2，或先前接受过MET靶向治疗的患者，应根据ASCO非驱动突变指南提供标准治疗；

4. 具有MET外显子14跳跃突变、PS评分为0-2分，之前接受过或无法接受一线化疗的患者（无论伴不伴免疫治疗），或可以使用卡马替尼或特泊替尼的MET靶向治疗。

参考文献：

1. J Clin Oncol. 2020; 38(14):1608-1632

2. J Clin Oncol. 2021 Feb 16; doi: 10.1200/JCO.20.03570. 

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

今天有网友咨询：65岁父亲肺腺癌，做了全套基因检测，显示BRAF600E突变，EGFR和ALK等其他基因均无突变，除了化疗有没有靶向药可用？

这个问题问的很好，以前讲过太多的针对EGFR靶点的药物，其实还有很多的相对少见的其他突变人群，他们在到处求医问药，四顾茫然。作为专业的科普医生，我觉得有责任讲一讲罕见突变的用药。

BRAF基因是一种原癌基因，而V600E是BRAF基因最容易突变的一个位点。

BRAF基因位于人类第7号染色体上，是人类重要的原癌基因，编码RAF家族苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶。研究发现大约有8%的恶性肿瘤的发生和BRAF基因突变有关。目前检测到的BRAF突变已逾30种，以缬氨酸（V）突变为谷丙氨酸（E）（BRAF V600E）最为常见，缬氨酸（V）突变为赖氨酸（K）（BRAF V600K）次之。BRAF突变主要发生在黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌和结肠癌中，非小细胞肺癌相对少见，占大约在2%-3%。该突变会持续激活下游MEK-ERK信号通路，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用。因此，BRAF突变代表了更差的临床结局，这部分患者的肿瘤进展速度远比没有BRAF突变的患者快得多。BRAF突变在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。虽然该比例比较小，但是由于肺癌人群很庞大，这部分患者人数总的来说还是很多的。

BRAF V600E突变的非小细胞肺癌靶向治疗

针对BRAF V600E的靶向药，最初的绝大多数研究是在恶性黑色素瘤中，携带BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤病人，使用BRAF抑制剂可以获得显著生存期延长。2011年8月威罗菲尼被FDA批准、2013年5月达拉非尼和曲美替尼获FDA批准用于晚期转移性或不能切除的黑色素瘤。

随着研究的深入，BRAF V600E的晚期肺癌的临床研究结果也逐渐公诸于众。一项达拉菲尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期非小细胞肺癌的II期临床研究（NCT1336634）结果显示，客观缓解率达64%，中位PFS为10.9月，中位DOR为10.4个月。2017年6月，FDA获批了达拉非尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案一线用于BRAF V600E突变的晚期转移性或不可手术切除的非小细胞肺癌。若联合治疗不能耐受，可单用达拉非尼。

达拉非尼和曲美替尼已在国内上市，但尚没有获批肺癌一线适应症。价格昂贵，未纳入医保，有慈善捐赠方案，买三送三。

泰菲乐（达拉非尼)75mg*120：41472元/盒

迈吉宁（曲美替尼)2mg*30 ：27648元/盒

买3赠3方案折合后，每月费用34560元

肺癌靶向治疗已经有十几年的历史，这期间不断创新和发展，越来越多的晚期肺癌患者从靶向治疗中获益。在众多的肺癌靶点中，有一个基因突变被称为“钻石突变”，这个基因是ALK基因。ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，2007年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，这种基因重排，可以促使肺癌的发生和进展。于是，针对ALK基因的靶向药逐一被研究出来。相比较其他靶向药物，具有ALK基因突变的患者使用相应的靶向药可以获得更好的疗效和更长的生存期，故被称为“钻石突变”。目前，ALK靶向药也有三代，共5种。一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼，三代的劳拉替尼。

今天重点讲一下二代的布加替尼。

布加替尼，研发代号：AP26113，有的参加临床试验的患者会习惯用这个代号来称呼这个药。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长，布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性。在体外与体内试验中，布加替尼均彰显了良好的抑制效果。研究显示，布加替尼能把患者的中位无进展生存期延长13.9个月，是当前唯一一款能把服用克唑替尼的患者PFS延长超过一年的靶向药。布加替尼在治疗ALK脑转患者上，有效率达到了78%，是针对ALK脑转最有效的一款抗癌靶向药。因此，它也曾先后获得过美国FDA 颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。2017年4月28日，布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的患者。

来自III期多中心、随机对照的ALTA-1L研究的首次中期分析结果显示，与克唑替尼相比，布加替尼一线治疗ALK阳性NSCLC显示出强大的整体疗效和颅内疗效。近日，Journal of Clinical Oncology发表了ALTA-1L研究的第二次中期分析数据，进一步支持布加替尼给ALK 阳性非小细胞肺癌患者带来了明显获益，无论是无疾病进展时间、客观缓解率、总生存时间，还是对脑转移患者的疗效均优于克唑替尼。而且布加替尼耐受性良好、生活质量得到显著改善，使其成为ALK阳性NSCLC有前景的一线治疗选择。布加替尼最常见的副作用包括恶心，呕吐和腹泻，以及头痛、高血压，严重不良反应发生率不高。

更值得一提的是，布加替尼适用于9291(奥希替尼)耐药后的患者。布加替尼这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的药，特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了布加替尼抗击癌细胞的效果。布加替尼能有效的针对C797S顺式突变或C797S/T790M/del19三重突变导致的奥希替尼耐药后续治疗，患者不再面临奥希替尼耐药后无药可吃的局面，所以布加替尼也被称为EGFR第四代抑制剂。

肺癌(Lung Cancer )是一种恶性肿瘤，癌细胞主要起源于支气管的黏膜上皮。目前，它已经成为全球发病率最高、死亡人数最多的癌症。

肺癌通常可分为 2 种类型：

• 非小细胞肺癌
• 小细胞肺癌

绝大多数肺癌属于非小细胞肺癌。小细胞肺癌恶性程度更高。

肺癌最主要的病因是吸烟。二手烟、氡气、空气污染等，都会增加肺癌的发生风险。

大多数肺癌患者找医生看病时，病情已发展到晚期。早期肺癌通常没有症状，随着病情进展，患者可能出现慢性咳嗽、胸痛、气短、咳血等症状。

早期肺癌的筛查主要依靠胸部 CT。医生要确诊肺癌，必须靠病理活检。如果怀疑肺癌发生了转移，医生可能会让患者进行磁共振、骨 ECT 等检查。

不同类型的肺癌生长方式不同，治疗选择也不同。同时，医生还会结合患者癌症的具体分期选择治疗方案。

通常情况下，早中期患者可以尝试手术或放疗根治肿瘤，晚期患者可采用放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗多种治疗方式，还可将多种疗法进行联合。

肺癌患者应立刻戒烟，改善生活方式，并通过合理的调整缓解情绪。

预防肺癌的关键就是远离烟草，拒绝吸烟和二手烟。常接触粉尘等环境的职业人群，要做好职业防护。

免疫疗法，主要是靶向PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂，已成为大多数晚期肺癌患者的标准治疗方法，与化疗相比具有生存优势，且副作用更低。在短短的时间内，PD-1和PD-L1抑制剂已经从一种有希望的挽救性疗法，变为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）的标准一线治疗策略，是局部晚期不可切除NSCLC的重要治疗手段，也是早期NSCLC的一种潜在治疗策略。下文总结了免疫疗法在转移性非小细胞肺癌一线治疗中的应用。

PD-1/PD-L1单药用于转移性NSCLC一线治疗

KEYNOTE-024试验是首个建立了免疫治疗可用于NSCLC一线治疗的研究。这项全球性III期试验纳入了305例PD-L1高表达的IV期NSCLC患者，患者被1:1随机分配至派姆单抗或铂类化疗。中位随访时间为11.2个月，派姆单抗组的中位无进展生存期（PFS）为10.3个月，明显高于化疗组的6.0个月。KEYNOTE-024证明了 在PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中，一线治疗使用派姆单抗比化疗更有生存优势，FDA于2016年批准了该适应症。

IMpower 110试验探讨了阿特珠单抗在PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗中的作用。这项III期试验纳入了572名患者，被1:1随机分配到阿特珠单抗组或化疗组。中位随访15.7个月，在PD-L1高表达人群中，阿特珠单抗组的表现优于化疗，阿特珠单抗组的中位总生存期（OS）为20.2个月，化疗组为13.1个月。 2020年5月，FDA批准阿特珠单抗用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗。

双免疫检查点抑制剂用于转移性NSCLC的一线治疗

除了PD-1/PD-L1抑制剂外，另一种成功的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂，如伊匹单抗是黑色素瘤和肾细胞癌的标准治疗组成。基于CheckMate 227试验显示出的疗效，也已成为NSCLC的标准一线治疗选择。

CheckMate 227试验纳入了既往未治疗过的NSCLC患者。1189名表达PD-L1的患者被随机分配至联合免疫治疗（纳武单抗 3mg/kg，伊匹单抗1mg/kg），纳武单抗单药治疗（240 mg），或铂类化疗。550名无PD-L1表达的患者，随机接受纳武单抗+伊匹单抗治疗，纳武单抗（360mg）联合化疗，或铂类化疗。

在PD-L1阳性组中，联合免疫治疗组优于化疗组，中位OS分别为17.1个月和14.9个月。 2020年5月15日，纳武单抗+伊匹单抗联合治疗被FDA批准用于PD-L1阳性晚期NSCLC的一线治疗。

化疗+免疫治疗用于晚期非鳞状NSCLC的一线治疗

另一种在肺癌治疗中获得成功的免疫治疗策略是将 PD(L)1抑制剂与化疗联合使用，这种策略对PD-L1阴性肿瘤也有效。目前已有许多组合被发现有效，化疗+免疫疗法策略已被证明有效且耐受性良好。

第一个被批准的肺癌化疗-免疫治疗方案是基于KEYNOTE-021G试验，该研究探讨了铂类化疗加上派姆单抗的疗效。在这项随机II期研究中，123例未经治疗的EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者被随机分配到卡铂加培美曲塞组或化疗加派姆单抗组。结果显示，卡铂和培美曲塞的基础上加入派姆单抗可改善患者缓解率（58% vs. 33%）、PFS（24.5 vs. 9.9个月）和OS（34.5 vs. 21.1个月）。 派姆单抗+卡铂和培美曲塞方案于2017年5月10日获得FDA加速审批。

该方案的确证性III期试验为KEYNOTE-189，该研究以2:1的方式将616名既往未经治疗、EGFR和ALK野生型、非鳞状NSCLC患者随机分配至每3周一次的派姆单抗 200 mg组或安慰剂组，并加上4个周期的顺铂或卡铂加培美曲塞。中位随访23.1个月的结果显示，一线治疗中派姆单抗联合化疗改善了患者的生存率，卡铂+培美曲塞+派姆单抗的中位OS为22.0个月，化疗+安慰剂为10.7个月。基于该研究， FDA于2018年8月20日批准派姆单抗+铂类+培美曲塞用于非鳞状NSCLC的一线治疗。

一线化疗加上阿特珠单抗，也能改善患者结局。在IMpower 130试验中，724例既往未治疗的晚期非鳞状NSCLC患者以2:1的比例被随机分配至阿特珠单抗(1200mg)或安慰剂组，同时给予卡铂和白蛋白紫杉醇。中位随访18.5个月，阿特珠单抗组的生存期更好，中位OS为18.6个月，安慰剂组为13.9个月。 阿特珠单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇于2019年12月3日获得FDA批准。

另一个引人注目的免疫治疗策略是 化疗-免疫治疗再加上血管生成抑制剂。IMpower 150试验探讨了一线化疗中加入贝伐珠单抗和阿特珠单抗的疗效。既往未接受过治疗的非鳞状NSCLC患者接受四个周期的卡铂和紫杉醇治疗，并随机1:1:1接受贝伐珠单抗单药、阿特珠单抗单药或贝伐单抗联合阿特珠单抗。

结果显示，阿特珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇4药方案组的中位PFS为8.3个月，OS为19.2个月，优于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（中位PFS为6.8个月，中位OS为14.7个月）。与其他研究类似，该方案在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的方案于2018年12月6日获得FDA批准，作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗策略。

化疗+免疫治疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗

化疗+免疫治疗也能改善鳞状NSCLC患者的结局。KEYNOTE-407试验将559例未经治疗的鳞状NSCLC患者随机分配至派姆单抗或安慰剂组，并同时给予化疗（卡铂加紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。结果显示，化疗基础上加入派姆单抗改善了患者生存期，中位OS为15.9个月，单纯化疗组为11.3个月，在不同PD-L1表达水平的患者中均有获益。 派姆单抗联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇于2018年10月30日被FDA批准为晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。

然而，研究显示， 卡铂和白蛋白紫杉醇基础上加用阿特珠单抗并不能改善鳞状NSCLC患者的总生存。在IMpower 131试验中，未经治疗的晚期鳞状NSCLC患者被1:1:1随机分配至卡铂和白蛋白紫杉醇加阿特珠单抗组，卡铂和紫杉醇加阿特珠单抗组，或卡铂和白蛋白紫杉醇组。结果显示，加上阿特珠单抗后PFS有所改善，但对总生存期没有改善，加用阿特珠单抗的中位OS为14.2个月，单纯化疗组为13.5个月。

参考文献：

J Surg Oncol. 2021 Mar;123(3):718-729.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

小细胞肺癌虽然属于肺癌的一种，却与常见肺癌有着截然不同的特性，严格意义上讲，小细胞肺癌属于一种全身性疾病。在传统治疗模式中，小细胞肺癌治疗主要依托化疗和放疗，随着免疫治疗的发展，小细胞肺癌治疗模式发生了一些变化。

针对PD1/PDL1免疫检查点抑制剂，目前上市的一共有8种，4种进口和4种国产药，然而这8种药并非可以不加选择的用于小细胞肺癌。

目前获批用于小细胞肺癌的两种免疫治疗药物均为PDL-1抑制剂，分别是阿特珠单抗和度伐利尤单抗。

2019年3月，FDA批准阿特珠单抗（泰圣奇，T药）联合化疗药卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。T药是针对小细胞肺癌首款获批一线治疗的免疫治疗药物。该获批是基于IMpower133研究中，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS（12.3 vs 10.3个月）和中位PFS（5.2 vs 4.3个月）。

2020年03月，度伐利尤单抗（英飞凡，I药）被FDA批准一线用于广泛期小细胞肺癌，CASPIAN III期临床研究表明，度伐利尤单抗联合化疗可以降低广泛期小细胞肺癌患者 27%的死亡风险，客观缓解率提高到了68%，中位OS达到13.0个月，实现了广泛期小细胞肺癌治疗中的史上最长OS。

值得一提的是，随着研究深入，部分针对小细胞肺癌的PD1抑制剂适应症却被撤回。

2018年8月，FDA批准了PD-1抑制剂纳武利尤单抗三线治疗小细胞肺癌的适应症，具体的措辞是：“Opdivo可用于治疗既往含铂化疗治疗和至少一种其他方案治疗进展的转移性小细胞肺癌患者”。可以说这是小细胞肺癌领域20年来的首款新药，然而在2020年12月，O药针对小细胞肺癌的适应症却被撤回，原因是验证性Ⅲ期临床试验 CheckMate 331 和 CheckMate 451 相继宣告失败。

2019年6月，FDA批准K药用于转移性小细胞肺癌患者小细胞肺癌三线及以上治疗。这一适应症的获批是基于II期KEYNOTE-158试验和1b期KEYNOTE-028试验的研究结果。然而KEYNOTE-604 Ⅲ期临床研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗小细胞肺癌可降低疾病进展风险（4.5 个月 vs 4.3 个月），但是 OS 没有显著差异。为此，2021 年 3 月 1 日，默沙东主动撤回帕博利珠单抗的广泛期小细胞肺癌三线治疗适应证。

综上所述，对于广泛期小细胞肺癌，免疫治疗药物可以考虑使用，但目前仅有阿特珠单抗和度伐利尤单抗符合小细胞肺癌适应症。而在我国最新医保目录中，只有阿特珠单抗进入小细胞肺癌一线医保目录。

III期非小细胞肺癌(NSCLC)的管理非常具有挑战性，这是一组广泛的异质性疾病，需要多学科协作来进行诊疗。近年来，同步化放疗后免疫检查点抑制剂的加入，以及酪氨酸激酶抑制剂在辅助治疗中的作用不断进展，NSCLC的标准诊疗模式已经发生了重大变化。下文总结了III期NSCLC分期、治疗和随访的循证建议，以帮助临床医生更好的诊疗患者。

初始患者评估

1. 采集病史和进行体格检查，应记录患者吸烟史、体力状态、体重减轻和合并症情况。

2. 进行以下实验室检查：全血细胞计数、白细胞分类检查、肝功能、肾功能、电解质、钙、血清白蛋白、镁、磷。

3. 胸部X线检查以及对比增强CT扫描。

诊断

1. 应获取足够的组织标本，用于诊断性和预测标志物的检测。

2. 建议采用多学科小组(MDT)管理方式。

3. 在确定最佳的手术/活检部位之前，应考虑到操作风险和可能的治疗方案。

4. 组织活检的初始首选部位应保证可以同时确立组织病理诊断和疾病分期。

5. 微创检查包括支气管镜、超声内镜引导下的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)、超声内镜引导下细针穿刺吸取活检术(EUS-FNA)和经胸壁针刺肺活检(TTNB)等，微创检查发生重大并发症的风险较低，比起更具侵入性的操作更受青睐。

6. 非手术指征：(1) 不可切除的T3-4：从最易进入和侵入性最小的部位进行成像引导下的组织学活检；（2）CT/FDG-PET显示斜角肌或锁骨上N3淋巴结阳性，对这些淋巴结进行针吸或空芯针活检应该是确定非小细胞肺癌淋巴结受累的首选取样方法。

7. 潜在的手术指征(需要对纵隔淋巴结进行采样)：（1）CT/PET显示纵隔N2/N3淋巴结阳性：纵隔N2/N3淋巴结增大，不论大小，均应病理证实；（2）CT/PET显示纵隔N2/N3淋巴结阴性，但淋巴结受累风险增加：中央型肺癌或原发肿瘤>3cm，SUV值(标化摄取值)高的腺癌，或存在cN1，上述提示N2/N3淋巴结受累风险增加，应取样检查。

8. 确认肺癌的组织病理学诊断，并根据最新的肺癌病理分型确定组织病理学亚型。利用免疫组化染色（至少包括TTF1）、CK7、CK20(用于腺癌)、P40(首选)，或P63，以明确肺癌亚型。

9. 对于1B期及以上的NSCLC患者，要求进行表皮生长因子受体(EGFR)突变检测。

肿瘤分期

影像学检查：
1. 推荐采用胸部CT检查(使用或不使用造影剂)用于临床肿瘤分期。

2. 在中央型肺癌和肺上沟癌中，加静脉造影剂的胸部CT比不加静脉造影剂CT更合适。

3. 当增强CT检查显示胸壁或隔膜受累情况不明时，可采用胸部磁共振检查。

4. 对于肺上沟癌，当存在臂丛神经系统症状/体征时，或胸部CT怀疑臂丛/椎体受累时，可采用磁共振检查。

5. 增强CT检查显示心血管结构受累情况不明时，可对胸部/心脏采取CINE MR检查。

6. 患者应该做FDG-PET/CT检查(从颅底到大腿中部)。如果无法做FDG-PET/CT，可选择以下做法：胸部增强CT用于初始纵隔分期；多相腹部增强CT用于发现腹腔隐性转移；骨扫描可用于检测骨转移。

7. 发现胸外转移的其他影像学检查：即使没有神经系统症状，都应进行脑部磁共振检查；如果无法做脑部磁共振检查，脑部CT检查(使用或不使用造影剂)也可用于检测脑转移；当有腹部的临床症状/体征时，应进行腹部多相CT检查。

纵隔分期：

1. 内镜引导下细针抽吸(FNA)是纵隔取样的首选方式，因为是微创的，只需要适度镇静。

2. 怀疑前纵隔和上纵隔淋巴结转移时，第一步是进行超声内镜引导下的经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）。

3. 经支气管内镜(EBUS)联合食管内镜(EUS)，可提高灵敏度，减少不必要的手术操作。

4. 应先取最高期的淋巴结进行活检，先N3，之后是N2，然后是N1。

5. 代表性淋巴结抽吸物中含有足够数量的淋巴细胞，也不代表可以排除转移。

6. 影像学上高度怀疑纵隔淋巴结受累(N2/N3)，而EBUS/EUS检查为阴性，应该进行分期颈部纵隔镜检查。

7. VATS(电视辅助胸腔镜手术)是主动脉肺淋巴结采样的首选方法。

治疗

IIIA期肿瘤

1. T3N1M0肺癌应进行肿瘤完整切除。

2. 肺上沟癌患者应采用顺铂/依托泊苷诱导化疗同步放疗，然后进行手术切除，并进行2个周期的辅助化疗。

3. N2疾病的标准治疗是同步化放疗，然后用德瓦鲁单抗进行一年的免疫治疗。对于某些N2疾病，经专家组讨论后能手术切除的，可考虑进行新辅助化放疗，然后评估反应。对于无法手术的肿瘤，根据疾病状态继续进行相应的治疗。

4. 对于偶然发现的病理性N2肿瘤，建议进行辅助化疗。手术切缘阳性和手术时发现有N2疾病的患者，可以考虑再加入放疗。当计划进行辅助化疗和放疗时，可以序贯进行或同步进行。

5. 对于T4疾病T4N0，可以进行切除，之后进行辅助化疗。也可以考虑立体定向放疗(SBRT)。

6. 对于伴有纵隔或主气道受累的T4疾病，如果有治愈可能性，则进行手术；如果不可能，则进行同步放化疗。

IIIB-C期肿瘤和不可切除的IIIA期肿瘤

1. 采用同步化放疗，然后德瓦鲁单抗治疗一年。经过专家组讨论后，对部分病例可以考虑手术切除。

2. 对于不可切除的III期肿瘤，放化疗后采用德瓦鲁单抗维持治疗12个月。

随访

随访项目包括病史和体格检查、实验室检查和胸片检查，每3个月检查一次，持续两年；之后每6个月检查一次，持续3年；之后每年评估一次。每6个月进行一次胸部CT扫描，持续2年；然后每年进行一次，持续3年；5年后考虑每年进行一次CT扫描。

参考文献：
Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Jan;157:103144.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

国内第一个PD-1类抗癌药物上市，历史性突破！

2018年6月15日，对中国的肺癌患者而言，这一天具有重大历史意义！因为就在这一天，中国国家药品监督管理局正式批准了欧狄沃（纳武利尤单抗注射液，nivolumab injection）上市！

纳武利尤单抗注射液属于PD-1免疫抑制剂，该药可用于治疗不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

欧狄沃的上市，开启了中国肿瘤治疗新篇章，正如广东省人民医院终身主任，肺癌研究大咖吴一龙教授的评价：”作为第一个在中国获批的免疫肿瘤治疗药物，欧狄沃将为医生及中国经治非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择，并让部分患者实现长期生存，具有划时代的意义。”

能够成为第一个国内上市的PD-1免疫抑制剂，欧狄沃经历了大型国内临床试验的考验，也就是说，欧狄沃在中国非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性得到认可！通过在启动的PD-1抑制剂临床研究，研究对象90%为中国人，和传统化疗药比较，使用欧狄沃后1年生存率明显提高。伴随着随访时间的延长，我们很有希望看到中国第一批把肺癌变成慢性病的长期幸存者。这真的是非小细胞肺癌患者的福音！

  
那么PD-1免疫抑制剂究竟是什么药？

近年来程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是肿瘤免疫疗法研究的热点，作为免疫哨点单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。

此类药物研发成功，能够阻断肿瘤细胞内的PD-1的过度活性，要知道，肿瘤细胞的PD-1分子过度表达，会抑制免疫细胞，而PD-1免疫抑制剂能阻断这一通路，恢复免疫功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

但让人非常遗憾的一点是，此药费用昂贵，一瓶2万元左右，年花费百万！这对很多家庭而言，无疑是天文数字！

目前，我国药品监管部门大力改革，为促进抗癌新药尽快上市做出了卓越努力，目前国内高发的肝癌、胃癌、食管癌等疾病的III期大规模临床试验也正在积极进行，PD-1免疫抑制剂的成功上市无疑是打响了头炮，情况一定会越来越好的，它激励我们把癌症变成慢性病，让我们一起努力实现这个伟大目标！

关于免疫治疗，越来越多的患者和家属都略知一二，除了国产免疫检查点抑制剂，O药、K药、I药、T药等进口免疫制剂也经常被患者提及。3月1日之后，PD1/PDL1免疫检查点抑制剂大幅度降价，有些虽然不在医保报销范围，却可以通过赠药途径获取相对价格较低的药物，总之，在肺癌领域，免疫治疗应用逐渐广泛。

今天，详细讲一下另一款新获批用于非小细胞肺癌的免疫治疗药物—C药。

C药，化学名西米普利单抗，Cemiplimab，商品名Libtayo。西米普利单抗是一款全人源PD-1抗体。这并不是近一两年才出来的新药，早在2018年09月，西米普利单抗就获FDA批准上市，用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）或局部晚期不可切除的皮肤鳞癌。

2020年世界肺癌大会上，西米普利单抗用于PDL1高表达的肺癌患者的数据公布，为PD-L1≥50%的晚期非小细胞肺癌患者一线接受免疫检查点抑制剂单药带来了新的治疗选择。基于EMPOWER-Lung 1这个III期临床试验结果，2021年2月22日，美国FDA批准PD-1抑制剂西米普利单抗单药一线治疗PD-L1表达≥50％、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

在EMPOWER-Lung 1研究中，共纳入710例患者，均为不适合手术切除或在接受现有放化疗方案后进展的局部晚期IIIB/C期NSCLC患者，或既往未经治疗的转移性IV期NSCLC患者；意向性人群由563名PD-L1>50％的患者和56名明确PD-L1表达低于50％的患者组成。

结果显示，接受西米普利单抗治疗的患者，中位总生存期为22.1个月，中位无进展生存期6.2个月；接受化疗的患者，中位总生存期为14.3个月，中位无进展生存期5.6个月。在总生存期方面，西米普利单抗将患者的生存期延长了一半以上，患者疾病进展的风险降低了41%。

在PD-L1表达水平≥50%的患者亚组分析中，接受西米普利单抗治疗时总生存期优势更加显著，中位无进展生存期达到8.2个月，整体缓解率为39%；中位缓解期（DoR）分别为16.7 vs 6.0个月。在PD-L1表达水平≥90%的患者亚组中，整体缓解率更是达到了46%。

在不良反应方面，西米普利单抗组有28%（98/355）患者发生3-4级不良事件，其中最常见的是肺炎16例(5%)，贫血12例(3%)，低钠血症9例(3%)。

早期肺癌患者的治疗目标是疾病治愈，多学科讨论手术可切除性和可操作性，以确定最终的局部治疗方式(手术或放疗)和相关的系统治疗方法。证据支持在手术切除后或同步放疗时进行以顺铂为基础的辅助治疗。指南支持采用新辅助化疗代替辅助化疗，对无法使用顺铂治疗的患者采用卡铂为基础的治疗方案。2018年，抗PD-L1抗体德瓦鲁单抗被批准用于同步放化疗后的III期肺癌患者，此后，早期肺癌患者的靶向治疗和免疫治疗的研究迅速扩大。本文探讨了 I-III期非转移性非小细胞肺癌(NSCLC)辅助和新辅助治疗最新动态。

可切除NSCLC的辅助治疗

超过50%的NSCLC患者在单纯手术后会复发。在已手术切除的患者中，最准确的预后因素是病理分期。在进行辅助治疗之前，对肺癌人群进行风险分层的最佳方法是对切除标本和分期进行病理学评估，这是一个金标准。利用手术病理和病理分期，可以评估患者复发的风险，再根据病理分期和患者身体状况来选择辅助治疗方案。使用额外的预测性生物标志物来精准指导辅助治疗还没有进入常规的临床实践，但根据最近报道的辅助奥希替尼试验结果，应对EGFR突变进行常规检测。

化疗方案

对I-III期NSCLC患者进行的随机对照试验表明，手术成功后，术后采用以顺铂为基础的治疗方案可显著降低患者死亡风险，特别是在II期和III期患者中。 细胞毒化疗包括两种基本治疗方案：(1) 基于顺铂的双药组合，在几个月内静脉给药，以消除微转移性疾病； (2)口服抗代谢药物(乌拉莫司汀-替加氟)1-2年，以抑制肿瘤生长。

剂量密集的细胞毒化疗方案会受到耐受性和安全性问题的限制，有明确的证据表明，益处往往被危害或无法完成计划治疗所抵消。例如，使用细胞毒化疗三药方案的临床试验未发现获益，而在没有N2疾病的患者中使用较低剂量的顺铂双药方案的研究结果则很成功。值得注意的是，毒性高的辅助化疗方案也会增加非癌症死亡的风险，对于低风险(IA期)的癌症患者来说，显然是弊大于利。相比之下， 抗代谢药物的长期治疗耐受性良好，甚至对I期患者也有疗效。

靶向治疗或免疫治疗

在某些转移性NSCLC患者中，细胞毒化疗已经被靶向治疗或免疫治疗所取代，然而，目前还缺乏在辅助治疗中可以取代化疗的证据。大多数在非转移性NSCLC辅助治疗中进行的新药试验中，都会联合铂类药物，到目前为止，这些辅助性研究都没有成熟的数据公布。

ADAURA研究中，完全切除的NSCLC患者在完成标准辅助化疗方案后，接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年，该研究报告称，手术切除后的II-III期EGFR突变NSCLC患者的无病生存期得到了显著改善。其他尝试将TKI药物和免疫疗法用于辅助治疗的试验，还需等待结果的公布。

新辅助治疗

化疗方案

2005年，长达十年的辅助治疗研究的结果导致同时进行的新辅助治疗试验提前结束，因为这些新辅助试验没有将辅助治疗纳入，而辅助化疗已成为新的治疗标准，因此，很少有完成的III期研究可以指导新辅助治疗。

对可切除的IB-IIIA期NSCLC患者使用新辅助治疗或辅助铂类双药化疗的荟萃分析结果表明，这两种方法的5年OS绝对获益率约为5%。新辅助治疗相比辅助治疗，有几个优点，包括在手术前改善患者的耐受性，肿瘤降期，更早的根除微转移的机会，以及在手术前通过扫描或在切除时更快速的评估疗效。新辅助治疗方法还有一个优点，就是可以在术前根据影像学结果，或在术后根据切除标本的病理评估，改变系统治疗的策路。

免疫治疗

针对CTLA4、PD-1及PD-L1的免疫检查点抑制剂改变了晚期NSCLC患者的治疗格局。研究者对新辅助治疗中免疫疗法的优势进行了假设，即在病程早期激发抗肿瘤反应并赋予免疫记忆。 新辅助治疗可能是实现免疫治疗最大临床效益的最佳时间点。

研究显示，在20个切除肿瘤病例中，纳武单抗新辅助治疗带来的完全或主要病理缓解率为45%。在LCMC3多中心研究中，阿特朱单抗新辅助治疗带来的主要病理缓解率为19%，与早期研究中顺铂新辅助化疗方案相当。2020年，一项研究了评估PD-1抑制剂信迪利单抗在37名可切除NSCLC患者中的新辅助治疗作用，研究报告的主要病理缓解率为41%。

虽然上述新辅助免疫治疗试验的结果非常有希望，但很少看到病理完全缓解(pCR)，也没有发现有力的预测疗效的生物标志物。II期随机NEOSTAR研究评估了可切除的NSCLC患者中新辅助治疗采用纳武单抗或纳武单抗+伊匹单抗的效果，21名接受纳武单抗+伊匹单抗治疗的患者的主要病理缓解率为38%，其中大多数为pCR。

化疗联合免疫治疗

在围手术期将免疫疗法与化疗相结合可能会进一步提高临床疗效。事实上，化疗可能通过杀死肿瘤细胞、改善T细胞与癌细胞的比例、减少肿瘤释放的免疫抑制物质和释放抗原来与免疫治疗产生协同作用，从而扩大抗癌疗效。化疗也刺激了NSCLC中PD-L1的表达。 在化疗中加入免疫疗法可以改善转移性NSCLC患者的预后。

在可切除的30名NSCLC患者中，阿特朱单抗+卡铂和白蛋白结合型紫杉醇带来了57%的主要病理缓解率，包括33%患者实现了pCR。II期NADIM研究显示，在41名可切除的IIIA(N2)期NSCLC患者中，新辅助治疗采用纳武单抗+卡铂和紫杉醇，有34人获得了主要病理缓解，其中26人获得了pCR，18个月生存率为93.5%。SAKK研究对IIIA期(N2)NSCLC患者使用了德瓦鲁单抗和化疗，显示出相当的病理缓解率。这些研究的结果促使人们对新辅助化疗±免疫疗法进行了多项随机的III期研究，预计其中一些研究的结果将在明年揭晓。

参考文献：

Nat Rev Clin Oncol. 2021. doi: 10.1038/s41571-021-00501-4

京东健康互联网医院医学中心

作者：李延龙，北京协和医学院硕士，专业方向为慢性病的预防与控制。以第一作者或共同作者在国内外期刊发表论文10余篇。