非小细胞肺癌

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织（WHO）的最新分类方案，肺癌可以分为八大类：腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、唾液腺肿瘤和其他恶性肿瘤。这些分类是基于肺癌细胞在显微镜下的特点不同而确定的。

此外，肺癌还可以根据组织病理学分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类。非小细胞肺癌包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、唾液腺肿瘤和类癌等，占肺癌总数的85%左右。这种分类方式的原因在于这两类肿瘤的生物学行为、治疗方案和预后都有所不同。

肺癌的发生与多种不良习惯有关。首先，吸烟是导致肺癌的主要原因，据统计，87%的肺癌患者都有吸烟史。其次，不良的饮食习惯也可能增加肺癌的风险。例如，长期食用油炸食品和腌制食品，或者摄入不足含有β胡萝卜素的蔬菜和水果，都可能提高肺癌的发病率。此外，长期处于紧张状态、情绪得不到缓解、压力过大等体质因素也可能导致肺癌的发生。最后，某些职业因素，如长期接触石棉、铬、镍、氡、砷等物质，也可能增加肺癌的风险。

临床研究，一个让许多患者及家属望而生畏的词汇。听到医生推荐自己参与临床研究时，第一反应往往是：我不想当小白鼠，这绝对不行。但真的是这样吗？

让我们来听一位参与临床研究多年的病人的故事。患者A已经四年多了，当初一起的患者都不在了，而他仍然活着，身体状况良好，肿瘤也没有扩散。2019年，PD-L1免疫检查点抑制剂成为热门话题，理论上可以为III期可手术的非小细胞肺癌患者带来生存益处，但缺乏临床数据支持。于是，医药公司同意赠予一定数量的PD-L1免疫检查点抑制剂给符合条件的患者进行新辅助治疗，我们医院的胸外科也开展了相关的临床研究。

在入组过程中，我们听到了很多患者及家属的质疑声：“这个药是免费的肯定不行。”“临床研究不就是拿我爸做小白鼠么？这个不行。”“我们不缺钱，你给我们用这个我跟家里人没办法交代，他们以为我不舍得给老头子花钱呢。”“我不当小白鼠，就用老的方案。”

然而，也有患者选择了加入临床研究。A患者是第一个入组研究后接受手术治疗的患者，经四周期治疗后，肿瘤组织和淋巴结均明显缩小。手术后病理提示：肿瘤细胞被完全杀灭，无残存肿瘤细胞，达到了完全病理缓解。手术后继续原抗PD-1药物维持治疗1年。2024年01月复查全身各器官功能良好，肺部及淋巴结无新发或增大病灶。

早在2018年，Forde等专家就通过一项20例患者的临床研究初步证明了PD-1单抗用于非小细胞新辅助治疗是安全有效的。也有众多正在进行中的临床研究在各大会议上报告了PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗在非小细胞肺癌新辅助治疗的有效性。但因纳入的患者人数均相对较少，且均为I/II期临床研究，因此并未被纳入指南，需要更多数据支持，所以在2019年进行了一大批的新辅助PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗治疗可切除的非小细胞肺癌的临床研究。

参与临床研究可以在药物未正式获批相关适应症前免费用到相关药物。虽然存在一定风险，但可以经过医生讲解及家属查阅相关资料后慎重考虑是否要加入相关临床研究。2020-2021年间随着大量II期临床结果公布，新辅助PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗治疗可切除的非小细胞肺癌这一方案逐渐被大多数医生及患者所接受。2022年，一项大型III期临床研究Checkmate816数据公布，新辅助PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗治疗可切除的非小细胞肺癌被写入指南，成为推荐用药。随后各大药厂的新辅助PD-1/PD-L1单抗及其联合化疗治疗可切除的非小细胞肺癌的III期临床研究数据陆续证实了其安全性及有效性，成为指南推荐用药。

综上，对于有研究数据可以支持的临床研究可以在结合患者自身情况后慎重考虑参加，参加前应慎重考虑可能存在的风险和获益，参加相关临床研究有可能在正式获批前几年用上更高效的治疗方案。

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的约85%。近年来，随着对NSCLC的深入研究，内科治疗手段得到了显著改进和发展。本文将探讨NSCLC内科治疗的现状以及未来的研究方向。

传统的化疗一直是NSCLC的主要治疗方法。然而，随着靶向治疗和免疫治疗的出现，NSCLC的治疗策略发生了根本性变化。靶向治疗针对特定的肿瘤驱动基因，如EGFR、ALK和ROS1等，已经在临床上取得了显著的疗效。免疫治疗则通过激活患者的免疫系统来攻击肿瘤细胞，PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点抑制剂已被广泛应用于NSCLC的治疗中。

除了靶向治疗和免疫治疗外，新型药物的研发也在不断推进。例如，PARP抑制剂、CDK抑制剂和PI3K抑制剂等都显示出对NSCLC的潜在疗效。同时，基因编辑技术如CRISPR/Cas9也为NSCLC的治疗提供了新的可能性。

未来，NSCLC的内科治疗将继续朝着个体化和精准化的方向发展。通过深入了解肿瘤的分子机制和患者的遗传背景，医生将能够为每位患者制定出最合适的治疗方案。同时，随着人工智能和大数据技术的应用，NSCLC的诊断和治疗也将变得更加高效和精确。

非小细胞肺癌（NSCLC）的临床治疗指南有多种，包括美国临床肿瘤学会（ASCO）NSCLC治疗指南、美国国家综合癌症网（NCCN）肺癌治疗指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）肺癌治疗指南、美国胸科医师学会（ACCP）肺癌治疗指南以及中国卫生部原发性肺癌诊疗规范。这些指南在原则上相似，但在细节和发布形式上有所不同。为了规范肺癌的诊疗行为，提高医疗机构的诊疗水平，改善患者的预后，保障医疗质量和安全，卫生部制定了《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》。

NSCLC的TNM分期采用国际肺癌研究协会（IASLC）2009年第七版分期标准（IASLC 2009），即仍然以解剖分期为主。手术适应症包括Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲa期的NSCLC和部分小细胞肺癌；经新辅助治疗后有效的N2期NSCLC；部分Ⅲb期和Ⅳ期的NSCLC；以及临床高度怀疑肺癌的肺内结节，经各种检查无法定性诊断的患者。

围手术期辅助治疗包括术后辅助化疗和新辅助化疗。完全切除的II-III期NSCLC推荐含铂两药方案术后辅助化疗3-4个周期。可切除的III期NSCLC可选择含铂两药、2个周期的术前新辅助化疗。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效，有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整，无效者则应当更换方案。

放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期NSCLC患者的根治性治疗、可手术患者的术前、术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗以及晚期不可治愈患者的重要姑息治疗方式。对于接受手术治疗的NSCLC患者，如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性（pN2），除了常规接受术后辅助化疗外，也建议加用术后放疗。对于切缘阳性的pN2肿瘤，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。

对于IV期病人的一线治疗，应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗。对于老年患者的治疗，目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。对于一线治疗达到疾病控制的患者，有条件者可选择维持治疗。对于EGFR敏感突变的Ⅳ期非小细胞肺癌，推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKI。

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居首位。复发转移是肺癌手术后死亡的主要原因。因此，术后的随访监测至关重要，可以早期发现和治疗复发转移或第二原发肿瘤，提高患者的生活质量，改善预后。然而，目前对非小细胞肺癌（NSCLC）术后复发转移及随访策略的探讨还比较少，国内外对于 NSCLC 术后患者的随访频率和采用的检查方法还没有达成共识。为完善我国 NSCLC 术后随访方案，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平，撰写《非小细胞肺癌术后随访中国专家共识》显得尤为重要。参与该共识讨论、审稿的专家都具有丰富的理论知识和临床实践经验，保证了该共识的参考价值。

本共识检索了多个数据库及指南，分析了近年来相关文献和研究资料，结合国际现行临床指南，旨在为负责 NSCLC 术后随访的同道提供参考。本共识经多次专家讨论会修订并最终定稿。

随访策略适用人群为根治性手术后、经病理诊断为 NSCLC 的患者。随访方案包括病史问诊及体格检查、肺癌肿瘤标记物复查监测、CT 检查、全身复查等。不同分类患者的术后随访建议也在共识中进行了详细阐述。

此共识的发布将有助于提高我国肺癌规范化诊疗水平，改善患者的生存质量和预后。我们期待有更多的临床研究结果，尤其是国内数据，来进一步完善术后随访策略，最终转化为患者的生存获益。

近年来，靶向治疗和免疫治疗在恶性肿瘤的精准医疗领域取得了显著进展。非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗领域也迎来了重要突破，ROS1基因融合靶向药物的临床研究结果备受瞩目。2016年3月，FDA批准克唑替尼用于ROS1阳性的转移性NSCLC的治疗，开辟了新的治疗选择。最新的2017版NCCN指南首次将ROS1基因融合检测纳入晚期NSCLC一线治疗方案中，标志着ROS1融合作为继EGFR突变、ALK融合之后的又一明确的NSCLC驱动基因，其阳性发生率约为1-2%。

该指南的更新基于2014年新英格兰杂志公布的Ⅰ期临床研究（PROFILE1001）结果，共有50名ROS1突变阳性患者参与研究，客观缓解率（ORR）达到了72%，中位PFS为19.2个月。仅凭这50例患者的数据，FDA就批准了克唑替尼用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC。

今年9月份召开的全国临床肿瘤学（CSCO）大会上，报告了针对东亚人群ROS1阳性NSCLC临床疗效研究（OO-1201）的结果。该研究共入组127名ROS1阳性NSCLC患者，显示克唑替尼对这些患者的客观缓解率（ORR）高达69%，与PROFILE1001的研究结果高度一致。

在ROS1基因融合检测的技术选择上，PROFILE 1001 ROS1队列研究使用的是FISH检测，而OO12-01研究使用的是RT-PCR（AmoyDx-RT-PCR-ROS1），该方法可检测到多个融合基因伙伴，并且发现了在治疗反应上的不同。多位临床专家在ASCO、CSCO等大会上对RT-PCR法检测ROS1基因融合给予了肯定，认为其快捷、成本可控的特点非常适合在临床环境下广泛应用。

NCCN临床指南的更新明确了NSCLC在治疗前应检测EGFR、ALK、ROS1三个基因状态的临床要求。《中国渐变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊疗指南》也推荐在患者允许下同时检测ROS1、ALK和EGFR。可以看出，NSCLC的临床诊疗已经进入了EGFR突变、ALK融合、ROS1融合联合检测的新时代。

随着第三代EGFR-TKI治疗药物的问世，非小细胞肺癌的治疗进入了新的阶段。过去一年，肺癌内科治疗领域在靶向耐药治疗、免疫治疗和新治疗组合方面取得了长足的进步。

靶向耐药治疗研究进展：第三代EGFR-TKI药物AZD9291和Rociletinib（CO-1686）在临床试验中显示出良好的活性和耐受性。新药BI 1482694也被授予突破性疗法认定，患者的ORR达到62%。ALK抑制剂耐药后研究进展：Alectinib治疗克唑替尼耐药患者的缓解率50%，缓解持续时间为11.2个月，中位PFS为8.9个月。肺鳞癌靶向治疗进展：LUX-Lung8研究显示阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%。其他靶点药物进展：ALTER0302研究显示anlotinib相较于安慰剂可以显著延长患者PFS，Cabozantinib及Cabozantinib联合厄洛替尼相较于厄洛替尼单药在二三线治疗EGFR野生型NSCLC均提高了PFS。BRF113928研究显示达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变晚期NSCLC的ORR具有更高的抗肿瘤活性。

化疗治疗研究进展：WJOG4208L研究比较了奈达铂与顺铂分别联合多西他赛治疗晚期或复发肺鳞癌疗效，结果显示奈达铂/多西他赛组在主要研究终点OS上明显优于顺铂/多西他赛组。

免疫治疗进展：Nivolumab和Keytruda被批准用于转移性非小细胞肺癌及肺鳞癌患者的治疗。Opdivo+Yervoy免疫鸡尾酒一线治疗化疗初治晚期NSCLC患者的Ⅰb期研究CheckMate-012的数据更新显示，横跨所研究的方案和剂量，Opdivo+Yervoy组合疗法确定的ORR为13%～39%，中位PFS为4.9～10.6个月。

辅助新辅助治疗进展：GASTO1001研究使用贝伐珠单抗联合培美曲塞、卡铂新辅助治疗不可切除的Ⅲ期肺腺癌，共入组42例患者，22例患者部分缓解，17例患者疾病稳定，2例疾病进展。RADIANT研究为一项比较ⅠB~ⅢA期EGFR阳性NSCLC患者在行肿瘤完全切除术后接受辅助厄洛替尼与安慰剂的研究，结果显示手术或辅助化疗后给予厄洛替尼治疗并未延长表达EGFR的肿瘤患者的DFS。

小结：2015年晚期肺癌的治疗在靶向耐药治疗、化疗、免疫治疗方面均取得了显著的进展，2016年会有更多、新的精确治疗方法进入临床研究，成为今后肺癌治疗的有力工具，造福更多的晚期肺癌患者。

局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是指TNM分期为III期的肺癌。综合治疗模式被认为是III非小细胞肺癌治疗的最佳选择。这种类型的肺癌可以分为两大类：可切除和不可切除。

对于可切除的局部晚期NSCLC，包括T3N1的患者，首选手术治疗，随后进行辅助化疗。对于N2期肺癌患者，手术切除存在争议。如果影像学检查显示单组纵隔淋巴结肿大或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合，且估计能完全切除，建议进行术前纵隔镜检查，明确诊断后进行术前新辅助化疗，然后进行手术治疗。一些T4N0-1的患者也可能被视为可切除，具体取决于肿瘤的位置和大小。例如，相同肺叶内的卫星结节在新的分期中被归类为T3期，首选治疗为手术切除，或者选择术前新辅助化疗，术后辅助化疗。其他可切除的T4N0-1期非小细胞肺癌可以酌情首选新辅助化疗，也可以选择手术切除。如为完全性切除，考虑术后辅助化疗。如切缘阳性，术后行放疗和含铂方案化疗。对于肺上沟瘤的治疗，部分可手术患者建议先行同步放化疗，然后再手术+辅助化疗。对于不能手术的肺上沟瘤，行放疗加化疗。

不可切除的局部晚期非小细胞肺癌包括影像学检查提示纵隔的团块状阴影，纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌，大部分的T4和N3的非小细胞肺癌，T4N2-3的患者，以及胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者。这些情况下，新分期已经将其归类为M1，不适于手术切除。部分病例可能需要进行胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。然而，随着靶向治疗和免疫治疗等新兴疗法的不断发展，肺癌患者的治疗选择也在逐渐增加。对于基因突变的患者，可以选择相应的靶向治疗药物，而没有基因突变的患者则可以尝试免疫治疗，尽管目前的有效率较低，但一旦起效，患者将长期受益。

在肺癌的二线治疗中，PD-1免疫治疗已经被广泛应用，特别是在PD-L1高表达的患者中。为了让更多的肺癌患者受益于PD-1治疗，研究人员一直在探索联合治疗的可能性。最近，一项重大的临床试验结果显示，PD-L1抗体Atezolizumab联合贝伐单抗和化疗可以显著延长非小细胞肺癌患者的无进展生存期，这一结果有望改变当前的治疗标准。

这项名为IMpower150的全球多中心三期临床试验共招募了1202位非鳞、无EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌患者。这些患者被随机分配到三组，分别接受不同的治疗方案。初步的临床观察数据表明，PD-L1抗体Atezolizumab联合贝伐单抗和化疗的三联疗法可以显著延长患者的无进展生存期，并且有望延长患者的总生存期。详细的研究数据将在今年12月的ESMO免疫肿瘤学大会上公布。

如果这一三联疗法顺利获批，非小细胞肺癌将迎来一种全新的第一线治疗方案，患者有望获得更为有效的治疗方式。未来，肺癌可能会被视为慢性病而不是致命疾病。

非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR外显子20突变的发生率约为2%到3%，这种突变会导致细胞结构改变，降低EGFR-TKI的疗效并引起耐药性。目前针对EGFRex20insNSCLC的标准治疗仍是化疗，但去年FDA批准了两种靶向药物埃万妥单抗和莫博替尼，用于之前接受过一二线治疗的患者。这些药物的临床试验结果显示出一定的缓解率和中位无进展期，虽然毒性问题依然存在。

除了已批准的药物外，其他正在研发的EGFRex20insTKI也显示出前景的临床数据。例如，舒沃替尼和CLN-081在临床研究中都取得了不错的客观缓解率，并且CLN-081还具有中枢神经系统活性，这是一个重要的发现。这些新药的开发为患者提供了更多的治疗选择。

EGFRex20ins的异质性对未来的药物设计产生了重要影响。近环插入的患者在使用波奇替尼时的整体有效率更高，而莫博替尼在近环和远环EGFRex20ins突变的患者中，其ORR并无明显差异。埃万妥单抗的ORR似乎在近环突变的患者中稍好，但由于样本量较小，这需要更多的研究来证实。EGFRex20ins的构象变化可能对药物与受体的结合力产生不同的影响，具体情况还取决于特定的化合物。

总的来说，EGFRex20insNSCLC的治疗仍面临挑战，但最新的研究进展和药物开发为患者带来了希望。未来的研究方向可能包括开发更有效的靶向药物、探索不同突变类型的药物反应差异以及提高药物的中枢神经系统活性等方面。