非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是常见的驱动基因突变。奥西替尼是一种第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已被广泛用于治疗EGFR突变的NSCLC患者。然而，随着治疗的进行，肿瘤细胞可能会发展出原发性或继发性耐药机制，导致疾病进展。因此，了解奥西替尼耐药后的治疗策略至关重要。

原发性耐药主要与缺乏靶点依赖性相关，可能导致TKI治疗开始后3个月内快速复发。接受奥西替尼治疗的患者中，初治治疗失败与MET扩增密切相关，可能导致旁路EGFR下游信号通路激活并促进癌细胞增殖。其他通路的共存突变也可能导致奥西替尼不同程度的应答，常见的有EGFR突变与PIK3CA致癌突变、BRAF、MET、MYC、CDK6和CTNNB1同时发生。TP53突变（外显子5-8）见于约60%EGFR突变NSCLC患者，尤其是位于外显子8的突变与EGFR外显子19缺失患者的总生存期（OS）、疾病控制率、无进展生存期（PFS）降低相关。

继发性耐药和药物耐受性是另一种常见的耐药机制。接受EGFR TKI治疗后，在无耐药突变情况下，EGFR突变肿瘤细胞可能进入以细胞增殖减少和药物敏感性降低为特征的可逆药物耐受阶段。耐药细胞（DTP）可能是残留病灶的本质，作为“储存库”可能是耐药细胞的来源。治疗期间DTP的存活与逃逸细胞死亡直接相关。

“on-target”耐药性是依赖EGFR通路的耐药机制，发生于10%~15%一线接受奥西替尼治疗的患者。C797残基突变是奥西替尼共价结合位点，是最常见的EGFR通路依赖性耐药机制（约7%）。在接受第一/二代EGFR TKI出现获得性EGFR T790M突变并接受二线奥希替尼治疗的患者中，“on-target”突变见于约15%患者中，其中EGFR C797S也最常见。这种情况下，EGFR T790M和C797S可发生于同个等位基因（顺式）或不同的等位基因（反式）。仅EGFR C797S突变（一线奥希替尼）或C797S/T790M反式共存（二线奥希替尼）肿瘤对第一/三代EGFR TKI例如厄洛替尼和奥希替尼联合使用敏感。

“off-target”耐药性是EGFR通路非依赖性耐药机制，在接受奥希替尼治疗的7%~15%患者中观察到MET扩增，获得性HER2扩增占比仅2%~5%。针对MET扩增，临床上已有可用药物，MET/EGFR抑制剂在EGFR突变NSCLC第三代EGFR TKI治疗进展出现MET扩增患者中显示出令人鼓舞的活性，MET旁路激活通路也可能发生罕见MET外显子14跳跃突变。EGFR下游信号通路的相关突变与奥希替尼耐药相关。PIK3CA突变或扩增见于3%~7%奥希替尼耐药患者中。发生于KRAS和BRAF的相关突变也可重新激活RAS-MAPK通路，见于3%~5%奥希替尼治疗进展患者中。此外，关键致癌驱动基因融合例如RET、ALK、ROS1、BRAF和FGFR融合见于10%奥希替尼治疗进展患者。在奥希替尼耐药的10%~12%患者中可发现细胞周期蛋白调节因子的相关突变，CDK4/6或CCND/E1扩增或CDKN2A丢失与患者结局较差相关。其他EGFR非依赖性耐药机制包括增加β-连环蛋白信号通路突变和激活Notch、Stat3、NF-κB或c-Myc等相关信号通路的激活。

为了克服奥希替尼耐药，研究人员正在探索多种联合策略。对于“on-target”耐药突变，第四代EGFR TKI正在开发中，包括变构抑制剂和ATP竞争性抑制剂。同时，靶向EGFR胞外结构域单抗也是一种新兴治疗策略。Amivantamab是一种双特异性抗体，可与EGFR和MET胞外结构域结合，已在I期试验中显示出活性。对于“off-target”耐药突变，需要同时靶向获得性致癌突变和EGFR信号通路，以克服奥希替尼耐药。多臂ORCHARD研究正在探索奥希替尼联合其他靶向治疗的疗效，包括奥希替尼+赛沃替尼在MET扩增患者中的应用，以及奥希替尼+TDM1在获得性HER2扩增耐药患者中的应用。

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，根据其来源和生物学行为，可以分为多种类型。其中，原发性支气管肺癌是最常见的一种。这种类型的肺癌起源于支气管的上皮细胞，随着时间的推移，可能会侵犯周围的组织和器官，甚至扩散到身体的其他部位。

原发性支气管肺癌通常被分为两大类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。小细胞肺癌生长迅速，易于扩散，治疗起来也更具挑战性。非小细胞肺癌则包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌等亚型，生长相对较慢，但也可能侵犯周围的组织和器官。

无论是哪种类型的原发性支气管肺癌，早期发现和治疗都是至关重要的。通过定期体检和影像学检查，可以提高肺癌的早期诊断率。同时，针对不同类型的肺癌，医生也会制定个体化的治疗方案，包括手术、放疗、化疗等多种方法。

长期以来，人们一直怀疑肺结核病是否会增加个体患肺癌的风险。因为肺部的炎症和纤维化可能导致基因损伤。然而，特定的基因变化和疾病之间的直接证据一直没有被广泛报道。

一项最新的研究表明，肺结核病与表皮生长因子受体（EGFR）突变存在关联。EGFR是一种在非小细胞肺癌中发现的基因突变类型。研究人员得出结论，在肺腺癌病人中，肺结核病和EGFR突变之间存在关联。腺癌是最常见的肺癌类型。

研究人员在1999年6月到2011年1月期间研究了275名病人，其中191名发生了EGFR突变。他们的研究结果显示，“旧有的肺结核病和瘢痕癌与EGFR突变，特别是第19个外显子缺失，存在统计学上显著性的关联”。这个外显子缺失是最常见的肿瘤EGFR突变形式。

在东亚地区，例如中国台湾，人们发现较高的肿瘤EGFR突变发生率，就像肺结核菌感染的盛行率一样。好消息是，发生EGFR突变的肿瘤在使用EGFR-酪氨酸激酶抑制物治疗时有75%的反应率。根据该研究，这可能解释了为什么“那些遭受旧有肺结核病损伤的病人若发生EGFR突变或者说它的外显子发生突变要比那些没有发生突变的病人存活更长时间”。

近年来，化疗在肺癌治疗中的应用范围已经超越了仅针对晚期患者的局限性。如今，化疗常作为全身治疗的一部分，纳入肺癌的综合治疗方案中。化疗的主要作用是通过抑制骨髓造血系统，特别是白细胞和血小板的生成，来阻止癌细胞的无限增殖和转移等恶性病变。

小细胞肺癌的化疗

对于小细胞肺癌，化疗已成为首选治疗方法，除非有充分证据表明患者没有胸内淋巴结转移。以下是小细胞肺癌化疗的适应症和禁忌症：

• 适应症：已确诊的小细胞肺癌患者；KS记分在50～60分以上；预期生存时间超过一个月；年龄不超过70岁。
• 禁忌症：年老体弱或恶病质者；心肝肾功能严重受损者；骨髓功能不佳（白细胞低于3×10^9/L，血小板低于80×10^9/L）者；存在并发症和感染、发热、出血倾向等情况的患者。

非小细胞肺癌的化疗

虽然针对非小细胞肺癌的有效药物不少，但其有效率相对较低，很少能达到完全缓解。以下是非小细胞肺癌化疗的适应症：

• 经病理学或细胞学证实为鳞癌、腺癌或大细胞癌但不能手术的Ⅲ期患者，及术后复发转移者或其他原因不宜手术的III期病人；
• 经手术探查、病理检查发现有残留灶、胸内淋巴结转移、淋巴管或血栓中有癌栓、低分化癌等情况的患者；
• 存在胸腔或心包积液的患者需要采用局部化疗。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占70%至80%。尽管放射治疗是NSCLC的主要治疗方法之一，但其五年生存率仍然很低，仅为5%至10%。复发和远处转移是放射治疗失败的主要原因。立体定向放射治疗（SRT）技术可以使高剂量放射线在三维方向上与病灶组织一致，实现对病灶组织的聚焦式照射，从而为放射治疗后复发的NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。

本研究回顾了38例NSCLC放射治疗后复发的患者，使用SRT技术进行再次放疗。结果显示，近期疗效良好，总有效率达80%，1年生存率为60%，2年生存率为42%，中位生存期为20个月。患者能够耐受治疗，未见严重放射性损伤。然而，晚期放射损伤和远期疗效仍需要进一步研究。

SRT技术的优势在于它可以最大限度地保护正常组织和重要器官，同时确保靶区受到高剂量照射。对于NSCLC放射治疗后复发的患者，SRT技术提供了一种新的治疗手段，并且显示出较好的疗效。因此，SRT技术值得在临床实践中进一步推广和应用。

根据世界卫生组织的数据，肺癌已成为全球第一大致死性癌症，每年有超过120万新发病例，导致约110万人死亡。其中，非小细胞肺癌占据了80%的发病率，并且在我国的发病率也居高不下，年发病率为35/10万。

幸运的是，针对非小细胞肺癌Ⅳ期的研究以及我国的相关研究都表明，靶向药物治疗可以显著提高患者的生存率。这种治疗方法为肺癌患者带来了新的希望。

肺癌是各种肿瘤中基因突变类型相对较多的一种，尤其是EGFR突变在非小细胞肺癌中最为常见。然而，ALK基因融合突变的出现也为肺癌患者带来了新的希望。这种被称为“钻石突变”的基因突变虽然定价高昂，但已有多种靶向药物获批用于治疗，且疗效不逊于EGFR突变对应药物的效果。

针对ALK突变的靶向药物包括克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib（AP26113）和劳拉替尼等。其中，克唑替尼是唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个非小细胞肺癌治疗性靶点适应症的靶向药物。色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍，对于ALK+肺癌患者可一线使用，也可在克唑替尼耐药后使用。艾乐替尼则在无进展生存期上有着显著的优势。Brigatinib（AP26113）是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，能够强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。劳拉替尼是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，目前正在进行III期临床试验。

虽然这些药物都有各自的优缺点和适应症，但它们的出现无疑为ALK突变转移性非小细胞肺癌患者提供了更多的治疗选择和希望。

肺肉瘤样癌是一种罕见的肺部恶性肿瘤，兼具癌和肉瘤的特性。它的本质是上皮来源的癌，但含有肉瘤样成分，实质是癌细胞呈梭形细胞变异。1981年被称为鳞状细胞癌的一种变体，直到2004年，WHO将其定义为一类极少见的含有肉瘤成分或肉瘤样分化的低分化非小细胞肺癌，占所有肺部恶性肿瘤的0.1%～0.5%。

肺肉瘤样癌多见于老年男性、重度吸烟患者，平均年龄65～75岁。临床表现与其他类型肺癌相似，包括咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难等。由于其具有肉瘤的特性，90%的患者存在血管侵犯，很容易复发转移，总体预后非常差。有研究显示，偏早期肺肉瘤样癌的5年生存率仅为24.5%，而同样分期的其他非小细胞肺癌患者能达到近50%。

手术治疗是早期患者的首选治疗方式，但即使是早期采用手术切除的患者中，近半数也会出现复发或转移。化疗、免疫治疗或抗血管生成等治疗方法，在肺肉瘤样癌中都收效甚微。靶向治疗可能会带来希望，MET抑制剂的早期临床研究表明，MET 14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者对 MET 抑制剂反应良好，提示MET抑制剂在肺肉瘤样癌中可能会同样发挥令人期待的疗效。

非小细胞肺癌是指除了小细胞肺癌之外的所有肺癌类型。根据ASCO（美国临床肿瘤学会）和NCCN（美国国立综合癌症网络）指南，以及中国原发性肺癌诊疗规范（2018年版），我们整理了目前推荐的非小细胞肺癌术后复查方案，旨在帮助患者和医生更好地管理和监测疾病进展。

复查周期

对于磨玻璃结节患者（包括纯磨玻璃和混杂磨玻璃，但不含微乳头或实体型成分），建议在术后2年内每6个月复查一次，2年后每年复查一次。如果病理结果显示含有微乳头或实体型成分，复查周期应根据实性结节/占位方案进行调整。

对于实性结节/占位患者或病理类型含有微乳头或实体型成分者，建议在术后2年内每3个月复查一次，2年至5年内每半年复查一次，5年后每1年复查一次。

复查项目

对于磨玻璃结节患者，推荐进行胸部薄层CT检查，不建议额外做其他检查。如果病理结果显示含有微乳头或实体型成分，复查项目应根据实性结节/占位方案进行调整。

对于实性结节/占位患者或病理类型含有微乳头或实体型成分者，建议进行以下检查：

• 胸部薄层CT
• 腹部+颈部超声或CT：虽然目前指南不再将腹部与颈部检查列入复查常规，但临床上仍然可能出现胸腔外组织转移的情况。因此，建议非磨玻璃结节患者和含有微乳头或实体型成分者定期检查腹部与颈部情况。腹部超声应包括肝胆胰脾肾及肾上腺。如果条件允许，可以选择颈、胸、腹CT一起进行，以便于前后比对和及时发现复发、转移灶。
• 肿瘤标志物CEA等：虽然目前指南不常规建议查肿瘤标志物，但建议非磨玻璃结节患者和含有微乳头或实体型成分者定期检查肿瘤标志物，以便及时发现隐匿的复发、转移状态。CEA是肺癌目前敏感性最高的标志物，SCC、NSE、CYFRA211等标志物特异性较高但敏感性较低。建议CEA是必选项目，SCC、NSE、CYFRA211可根据术前的水平作为可选项目，三者中可优先选择术前升高的项目。
• 每年复查一次头颅增强磁共振与全身骨扫描（不强制，但强烈推荐含有微乳头或实体型成分者、术后分期II期以上者、病理报告中出现神经束侵犯、脉管内癌栓、气道播散[STAS]等高危因素者采纳）：虽然目前指南不再常规推荐头颅磁共振与骨扫描，但临床上见到术后通过每周年的检查及时发现颅内与骨转移的患者不在少数。因此，个人建议不应等出现颅内压迫症状或骨痛症状再去检查并治疗。

恶性肿瘤的治疗是一个长期的过程，需要医生和患者共同努力。随着手术方式和药物治疗方案的不断进步，许多晚期患者都有机会获得长期生存和高质量生活。术后定期、规律、科学复查是这条道路中重要的环节，希望大家不要错过或遗漏复查的时间节点和项目，如有可疑问题，及时就诊。

一项针对474例小非小细胞肺癌患者的研究显示，采用楔形切除术并将手术切缘长度达到或超过15mm可以明显降低局部复发率。该研究结果来自一组专门从事手术研究的团队。与手术切缘长度为5mm的组相比，局部复发的风险在切缘长度为10mm的组中降低了45%，在切缘长度为15mm的组中降低了59%，而在切缘长度为20mm的组中降低了54%。这表明增加手术切缘的长度可能有助于降低局部复发的风险。通常情况下，非小细胞肺癌楔形切除术的切缘长度小于2cm，但并没有明确的目标切缘长度。然而，另一项多中心回顾性研究建议，目标切缘长度应该大于肿瘤的最大径。虽然讨论袖状切除术或缩小切除术的切缘长度通常是在手术室根据实际情况来决定的，但这项研究的结果可以指导实践。目前还不清楚是否15mm是准确的切缘长度目标，但当手术医生切除肿瘤时，切缘长度小于等于2cm的数据将保持在手术医生的头脑中。该研究的结果表明，15mm切缘长度目标可能优于大于肿瘤的最大径。研究对象包括年龄在21-85岁之间的所有病人，实施楔形切除术对非小细胞肺癌，切缘长度小于等于2cm。肿瘤中位直径为1.33厘米，57.5%的手术是在VATS引导下进行的。病人的一秒FEV1占79.8%，平均年龄为68.5岁。研究结果显示，增加切缘长度可以显著降低局部复发的风险，且15mm的切缘长度显示出最大的获益（P=0.031）。在随访中，手术后一年局部复发率为5.8%，两年复发率为11.3%，三年复发率为16.8%，中位随访时间为3.9年。