非小细胞肺癌

在PD-1/PD-L1免疫治疗领域，百时美施贵宝（BMS）和默沙东（Merck & Co）两大巨头近期在监管方面取得了重要进展。百时美施贵宝的PD-1免疫疗法Opdivo在美国获得了治疗晚期膀胱癌的突破性药物资格（BTD），这是该产品在FDA方面获得的第六个BTD。同时，默沙东的PD-1免疫疗法Keytruda在欧盟监管方面也取得了重大进展，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）支持批准其用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

Keytruda的批准是基于两项临床研究KEYNOTE-010和KEYNOTE-001的数据。KEYNOTE-010是一项开放标签、随机、关键性II/III期临床研究，首次采用基于PD-L1表达状态的前瞻性测定方法，评估了Keytruda相对标准化疗的潜力。数据显示，在任意PD-L1表达水平的NSCLC患者中，与多西他赛化疗相比，Keytruda显著延长了总生存期（OS）。KEYNOTE-001是一项多中心、开放标签、多组、疗效预测Ib期研究，评估了Keytruda治疗多种晚期癌症的疗效和安全性。其中肺癌组包括初治和经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC），主要疗效终点为总缓解率（ORR）。

在非小细胞肺癌（NSCLC）方面，默沙东正在进行5个注册临床研究，探索Keytruda作为单药及与其他药物的组合疗法的潜力。本月中旬，默沙东公布了Keytruda关键III期临床研究（KEYNOTE-024）的积极数据。该研究在肿瘤表达高水平PD-L1蛋白（肿瘤比例得分TPS≥50%）的既往未接受治疗（初治）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展。数据显示，与化疗相比，Keytruda在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均表现出显著优越性。

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受关注的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。该领域的佼佼者包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康等公司。

随着精准医疗和基因检测技术的发展，越来越多的基因被发现与非小细胞肺癌（NSCLC）相关。其中，BRAF基因可能是NSCLC中又一个重要的驱动基因。BRAF基因是一种原癌基因，定位于7号染色体，参与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，在调控细胞生长和繁殖中发挥重要作用。BRAF突变在肺癌中的检出率为1%-3%，以肺腺癌多见，V600E突变和非V600E突变各占50%。

BRAF阳性NSCLC患者的靶向治疗药物主要包括BRAF抑制剂和MEK抑制剂。维莫非尼和达拉非尼是两种常用的BRAF抑制剂，已被证明对BRAF V600E突变肺腺癌患者有抗肿瘤活性。联合应用BRAF和MEK抑制剂也已成BRAF V600E突变NSCLC患者的标准治疗，显示出协同效应。Lifirafenib是一种新型的RAF家族关键激酶和EGFR抑制剂，目前正处于一期临床试验阶段，初步结果显示对BRAF V600突变的实体瘤患者有一定程度的获益。ERK激酶抑制剂Ulixertinib也在多中心I期剂量递增和扩展的临床试验中显示出抗肿瘤活性，可能为治疗BRAF非V600突变的实体瘤患者提供新的研究靶点。

免疫治疗在靶向治疗耐药的BRAF突变型患者的二线或后线治疗中，疗效与未经选择的患者无显著差异。BRAF突变型NSCLC患者从免疫治疗中有一定获益，但非常有限。目前，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂是治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者最有效的策略，且不受治疗线数的影响。对于靶向治疗耐药的患者，免疫治疗对其有一定疗效，但获益有限，双靶治疗联合免疫治疗仍处于研究探索阶段。

尽管靶向治疗已经取得了显著的疗效，但大部分患者的耐药仍不可避免。目前对获得性耐药机制的研究主要集中在黑色素瘤，对NSCLC患者的BRAF靶向耐药机制尚未完全阐明。有研究报道BRAF V600E突变NSCLC患者靶向治疗出现耐药，涉及KRAS G12D、KRAS G12V或NRASQ61K突变的出现，且最初的BRAF V600E驱动突变并未消失。因此，RAS抑制剂联合BRAF抑制剂双靶治疗减少耐药的发生可能是一种新的研究方向。

总的来说，BRAF基因靶向治疗是非小细胞肺癌治疗的重要手段之一，未来需要进一步的研究来探索其在不同亚型和不同治疗线中的应用，并寻找新的靶向治疗策略和药物组合，以提高患者的生存期和生活质量。

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，治疗肺癌的靶向药物在近年来得到了快速发展。以下是国内外上市的几种主要的肺癌靶向药物，包括易瑞沙、恩度、特罗凯和阿瓦斯汀等。

易瑞沙（Iressa，通用名吉非替尼）是一种分子靶向药物，主要用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。它通过抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号传导。临床疗效显示，阿斯利康公司中国实验客观缓解率27%，50％病人获临床受益。主要毒副作用包括腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮。用法用量为250 mg（1片），1日1次，口服，空腹或与食物同服。规格及零售价格为0.25mg*10片/合，5500元/合。储藏条件为30°C以下保存，有效期24个月。

恩度（YH16，重组人血管内皮抑制素）是一种分子靶向药物，主要用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。它通过抑制肿瘤的血管生成来发挥作用。与NP方案联用的有效率为35.4％，显著提高有效率16％，延长中位生存期5.39个月。主要毒副作用包括心脏的不良反应、消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应等。用法用量为每次7.5 mg/m2/每日，连续静点14天。规格及零售价格为15 mg/3 ml/支，1126元/支。储藏条件为于2～8℃避光保存运输。

特罗凯（ OSI-774，通用名厄罗替尼）是一种分子靶向药物，主要用于治疗至少两种化疗无效局部晚期或转移性的晚期NSCLC的三线治疗。它通过抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号传导。临床疗效显示，特罗凯相对于安慰剂可显著改善患者预后，改善率42.5%，延长总体生存期（6.7个月对4.7个月）。主要毒副作用包括皮疹和腹泻、手足综合症等。用法用量为150mg/天，饭前至少1小时或饭后2小时口服。规格及零售价格为150MG*30粒/瓶，19800元/瓶。储藏条件为保存于25℃（15℃～30℃）。

阿瓦斯汀（Bevacizumab，商品名阿瓦斯汀）是一种分子靶向药物，主要用于治疗转移性结直肠癌的一线治疗。它通过抑制肿瘤的血管生成来发挥作用。临床疗效显示，结肠癌延长寿命5个月，生存率增加50％，肺癌疗效研制中。主要毒副作用包括贫血、疼痛、高血压、腹泻和白细胞减少等。用法用量为5mg/kg，每2周静脉注射1次，直至疾病进展。规格及零售价格为100mg：4ml/盒=HKD：7700元；400mg：16ml/盒=HKD：30000元（国外参考价格）。储藏条件为避光2℃～8℃，避免剧烈摇晃。

以上药物都有其特点和适应症，患者在使用前应咨询医生并遵循医嘱。同时，需要注意的是，所有药物都可能产生副作用，应在医生指导下使用。

在最近的大会上，FDA批准了一项新的适应症：雷莫芦单抗（一种抗血管生成药物）联合厄洛替尼作为携带EGFR19外显子缺失或外显子21突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物。这个批准基于全球III期临床研究RELAY试验的结果，显示了非常显著的疗效。

RELAY研究是一项在13个国家/地区的100家医院、诊所和医疗中心进行的全球性双盲3期试验。研究对象是具有IV期NSCLC、EGFR外显子19缺失（ex19del）或外显子21替代（L858R）突变、ECOG评分状态为0或1、没有中枢神经系统转移的患者。从2016年1月28日至2018年2月1日，共有611例患者进行了筛查，449例符合条件的患者入选并随机分配接受雷莫芦单抗加厄洛替尼（n = 224）或安慰剂加厄洛替尼（n = 225）治疗。中位随访时间为20·7个月。

研究结果显示，雷莫芦单抗联合厄洛替尼组的无进展生存期显著延长，达到19.4个月（95％CI 15·4-21·6），而安慰剂联合厄洛替尼组的无进展生存期为12.4个月（95％CI 11·0-13·5）。此外，雷莫芦单抗联合厄洛替尼组的1年无进展生存期为71.9％，安慰剂联合厄洛替尼组为50.7％。值得注意的是，对于Leu858Arg患者亚组，据报道迄今为止中位无进展生存时间最长。

虽然RELAY研究的局限性包括每两周去医院接受一次输液治疗，并且排除患有CNS转移的患者，但总体来说，RELAY疗法是可行的用于患者初始治疗的新治疗方案转移性EGFR突变的NSCLC。

肺癌，一个长期以来让患者和医生都束手无策的疾病。过去，化疗是主要的治疗手段，但效果并不理想，2年生存率仅约30%。然而，随着靶向药物的出现，肺癌的治疗迎来了新的希望，显著延长了患者的生存时间。

那么，哪些患者适合接受靶向治疗呢？首先，需要是非小细胞类型的肺癌患者。具体来说，以下几点是关键的考虑因素：

早期肺癌的诊断对于治疗和预后至关重要。然而，是否需要进行穿刺活检一直是一个争议点。根据中国专家共识（2023年版），对于肺外周病变，特别是外周肺结节，经胸壁肺穿刺活检术是主要的诊断方法。但是，对于直径小于10 mm的肺内结节，不推荐使用这种方法。

对于疑诊早期中央型肺癌的患者，推荐使用电子支气管镜+活检、支气管肺泡灌洗等技术进行诊断。必要时，还可以结合荧光支气管镜、窄谱成像支气管镜及超声支气管镜等先进技术来明确早期肺癌的诊断和淋巴结分期。值得注意的是，手术活检及纵隔镜淋巴结分期并不被推荐作为早期肺癌的诊断方法。对于临床分期为Ⅰ、Ⅱ期的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，外科手术切除是首选的治疗方法。

随着对肿瘤认识的深入，治疗观念逐渐从“消除肿瘤”转变为“带瘤生存”。在此背景下，维持治疗的理念应运而生。维持治疗旨在延长患者生存期、提高生活质量，并已被广泛认可和支持。中医药在维持治疗中发挥着重要作用，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中。中医药的“带瘤生存”理念与现代医学的“个性化治疗”不谋而合，体现了中医理念的先进性与前瞻性。

中医药维持治疗的理论基础源于Goldie＆Coldman假说和Day模型。该治疗方式在提高中位生存期、无进展生存期和总生存期方面显示出一定优势。中医药维持治疗的干预方式主要包括中药汤剂和中成药。临床试验表明，中医药维持治疗可以延长患者的生存期，改善临床症状，提高生活质量，并且在某些指标上优于现代医学维持治疗。然而，中医药维持治疗仍存在一些问题，如研究样本量和分中心数量较少，研究结果的循证等级有待提高，干预方案繁多且实施方法各异等。因此，规范化的中医肿瘤个体化、规范化治疗模式的建立是当代中医研究者面临的主要挑战。

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2015年新发病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万。肺癌按组织病理学分类可分为小细胞癌、非小细胞肺癌及其他，治疗方法各异。非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于早期肺癌患者，手术仍是主要治疗手段，5年生存率可达70%。而晚期肺癌患者的五年生存率不足10%，以综合治疗为主，旨在延长生存期和改善生活质量。标准治疗方案为化疗和靶向治疗，但近年来，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的出现开辟了新的肺癌免疫治疗领域，取得了显著的研究成果，成为晚期NSCLC的标准治疗方案之一。

免疫治疗通过提高机体免疫系统攻击杀灭肿瘤细胞的能力，作用方式与传统化疗不同。PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂是一类靶向作用于免疫检查点蛋白的免疫治疗，旨在提高免疫系统识别肿瘤的能力。肿瘤细胞高表达的PD-L1或PD-L2分子与T细胞上的PD-1结合，传递负性调控信号，导致T细胞诱导凋亡或免疫无能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。目前在中国获批的用于晚期NSCLC的免疫检查点抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗和卡瑞利珠单抗等。

免疫治疗作为新的治疗手段，具有独特的“拖尾效应”，可给患者带来长期生存的希望。然而，肿瘤的治愈仍需克服重重困难，攻破难关。

在一项III期随机多中心临床试验中，研究者们探讨了西妥昔单抗联合顺铂/长春瑞滨（NP）与单独NP治疗一线晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。该研究针对EGFR阳性的患者进行，通过1：1的随机分配，患者被分入西妥昔单抗（起始剂量400 mg/m2，之后250 mg/m2/wk）联合DDP（80 mg/m2 d1)和Vinoralbine 25 mg/m2 d1, d8)组（A组）或单独NP组（B组）。主要观察终点为总生存率（OS），次要观察终点包括无疾病生存、肿瘤疗效、疾病控制及安全性。

随着肺结节和肺肿瘤患者数量的增加，医生和患者都面临着一个共同的问题：在手术前是否需要进行穿刺活检？虽然一些放射科医生和临床医生可能会建议进行穿刺以明确诊断，但实际上，并非所有情况都适合穿刺活检。

一般来说，对于有手术指征的患者，我们不建议进行穿刺活检。然而，对于晚期或无手术指征的患者，肿瘤位于外周或气管镜未能确诊的情况下，积极进行穿刺活检是合理的。这种做法有三个主要原因：首先，根据医学教科书的描述，肺穿刺活检并不是胸外科术前检查项目，通常只用于无手术指征的肺癌患者病理取材；其次，穿刺活检并不总是能获得阳性结果，阴性结果也不能排除肿瘤的可能性；最后，美国2021年版的非小细胞肺癌临床实践指南建议，在临床高度怀疑I或Ⅱ期肺癌的患者中，术前无需活检，除非强烈怀疑非肺癌诊断或术中诊断看似困难或风险很高时，才可能考虑进行术前活检。