非小细胞肺癌

2001 年，第一个激酶抑制剂伊马替尼获得了美国 FDA 批准。伊马替尼是第一个靶向特定蛋白激酶的获批药物。此后，吉非替尼和厄洛替尼也很快被批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。

这些药物进入临床后，特别是伊马替尼在 1998 年进入临床试验后展示出的惊人疗效，改变了人们对蛋白激酶作为药物靶点的看法，此前很多人对其持怀疑态度。从那时起，数以百计的蛋白激酶抑制剂被开发出来并在临床试验中进行测试，目前，已有 76 种激酶抑制剂被批准用于临床，主要用于治疗癌症。

激酶抑制剂的临床影响

激酶抑制剂的研发和获批，改变了多种恶性肿瘤的临床治疗，包括慢性髓细胞性白血病（CML）、胃肠道间质瘤（GIST）、黑色素瘤和 NSCLC。

针对晚期 NSCLC 患者的初始治疗，包括激酶抑制剂在内的靶向治疗已经取代了系统化疗。多项临床试验也表明，与化疗相比，使用靶向治疗（针对 EGFR 突变和 ALK 重组的 NSCLC）可提高缓解率和无进展生存期（PFS），并可减少副作用。

现在人们又开始关注系统化疗和激酶抑制剂同时使用的疗效。近期的两项随机研究表明，与单独使用吉非替尼相比，卡铂、培美曲塞联合吉非替尼用于晚期 EGFR 突变 NSCLC 的初始系统治疗，患者的 PFS 和总生存率都有所改善。不过，这种方法是否也适用于其他基因突变 NSCLC 的治疗，还有待确定。

激酶抑制剂的另一个特点是能够穿透血脑屏障（BBB），可治疗肿瘤脑转移和/或脑膜疾病。随着系统治疗变得更加有效，晚期癌症患者生存的时间更长，中枢神经系统转移的发生率也随之增加。

一些新一代激酶抑制剂，包括奥希替尼、阿来替尼、布加替尼、劳拉替尼、塞尔帕替尼和卡马替尼已经在 NSCLC 患者中显示出对中枢神经系统的临床活性。无症状的中枢神经系统转移的癌症患者往往可以单独进行系统治疗，可以推迟或避免对未完全治疗的病灶进行放射治疗和/或局部放射治疗。

尽管取得了一些成功，但仍然需要开发能够穿透中枢神经系统的激酶抑制剂，因为目前大多数抑制剂不能有效地实现这一点。此外，对于用激酶抑制剂成功治疗后，中枢神经系统的耐药性是如何产生的，还所知甚少，这显然也是未来研究的一个重要领域。

如何处理激酶抑制剂的耐药问题

以 ALK 抑制剂为例。第一代 ALK 抑制剂克唑替尼使用后，会有多种靶向突变诱发 NSCLC 患者的耐药性。这促使了第二代抑制剂色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼的研发，每种药物能抑制一个或多个克唑替尼的耐药突变。

尽管第二代药物的效力有所提高，并可针对关键的耐药突变，但它们并不覆盖克唑替尼耐药的所有 ALK 突变体。因此，第三代抑制剂劳拉替尼被研发出来，它是克唑替尼的改良版，对 G1202R 和其他早期耐药突变的效力增强。劳拉替尼已被批准用于治疗使用第一代和第二代 ALK 抑制剂治疗后出现进展的癌症患者。然而现在又在接受劳拉替尼治疗的患者中观察到复合 ALK 突变，其中双重突变可能存在于同一等位基因上，如 C1156Y 和 L1198 突变，这表明，需要有更多的策略来抑制 ALK。

开发新一代抑制剂在目前的激酶药物研究中已经得到广泛认可，因为对 BCR-ABL、EGFR 和 ALK 的耐药突变体已取得成功的治疗。然而，正如劳拉替尼的例子，第三代药物的获得性耐药仍然会发生，因此，仍继续需要新的治疗方法。

激酶抑制剂在其他疾病中的作用

平滑肌松弛和免疫抑制

蛋白激酶抑制剂对癌症的治疗产生了深远影响，到目前为止，获批用于治疗其他疾病的蛋白激酶抑制剂相对较少。

法舒地尔对治疗脑血管痉挛有疗效，1995 年在日本获批，后来在中国获批，但在美国和欧洲都还没有被批准。法舒地尔在一项临床试验中显示降低了肺血管阻力，对治疗肺动脉高压有疗效，将来可能会被批准用于其他适应症。

雷帕霉素最初是作为一种抗真菌剂研发的，但由于其不良的免疫抑制副作用，最初被弃置。许多年后，人们对利用雷帕霉素的免疫抑制特性产生了新的兴趣，1999 年雷帕霉素被批准用作肾脏移植受者的免疫抑制剂，后来又被批准用于治疗淋巴管肌瘤病。

炎症和自身免疫性疾病

炎症和自身免疫性疾病，包括关节炎、哮喘、结肠炎、纤维化、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病和败血症，常由免疫系统失调引起，导致炎症介质的过度分泌。

抗 TNF 抗体阿达木单抗和 TNF 结合蛋白依那西普在治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和强直性脊柱炎方面的巨大成功，可能解释了为什么蛋白激酶抑制剂在治疗免疫疾病的兴趣在若干年内减弱。

然而，多达三分之一的类风湿关节炎患者对阿达木单抗或依那西普没有反应，对激酶抑制剂潜力的重新关注，促使了 2012 年批准 Janus 激酶（JAK）抑制剂托法替尼用于治疗中至重度类风湿关节炎，这是癌症领域之外第一个靶向特定蛋白激酶研发的药物，也是 50 多年来第一个用于治疗类风湿关节炎的口服活性药物。托法替尼随后被批准用于银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和幼年特发性关节炎。

参考文献：

Nat Rev Drug Discov. 2021;20(7 ): 551-569.

京东健康互联网医院医学中心

（NSCLC）约占所有肺癌病例的 85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合 60 至 66Gy 胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的 5 年总生存率（OS）仍然很差，估计 23%-32%不等。PACIFIC 试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

二甲双胍是最广泛使用的 2 型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在 NSCLC 临床前模型中，二甲双胍激活 AMPK，诱导 P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA 研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

该研究是一项多中心 2 期随机临床试验，共招募了 96 名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从 2014 年 9 月 24 日至 2019 年 3 月 8 日进行。最终有 26 名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28 名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

在 54 名随机接受治疗的患者中，30 名为女性（55.6%），24 名为男性（44.4%）；平均年龄为 65.6 岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中 25 名接受放疗的患者中，有 5 名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中 3 名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的 27 名患者都按方案接受了 60 至 63Gy/30 日的分割放疗。

二甲双胍组的 25 名患者中，有 14 名（56.0%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者接受了 2 个周期的化疗，但减少了剂量；其他 7 名患者只接受了 1 个周期的化疗。只有 6 名患者按照方案完成了整个 1 年的二甲双胍治疗。

对照组的 27 名患者中，21 人（77.8%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的 7 名患者和二甲双胍组的 4 名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

在随机化治疗后的 12 个月内，二甲双胍组有 18 名（69.2%）患者发生过一次事件，包括： 2 人出现局部进展，10 人出现远处转移，1 人出现局部和远处转移，3 人退出，2 人在发现进展事件前死亡。对照组有 12 名（42.9%）患者发生过一次事件，包括： 2 人有局部进展，7 人有远处转移，1 人有新的原发疾病，2 人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为 34.8%，对照组为 63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有 14 名（53.8%）患者，对照组有 7 名（25.0%）患者经历了至少 1 次≥3 级的不良事件。食管炎（5 例[19.2%]）和肺部感染（6 例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制 NSCLC 细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次 3 级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机 2 期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为 2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头 126 天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头 84 天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001 中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA 试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9 ): 1333-1341.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
 
2021-09-28
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二甲双胍是最广泛使用的 2 型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在 NSCLC 临床前模型中，二甲双胍激活 AMPK，诱导 P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA 研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

该研究是一项多中心 2 期随机临床试验，共招募了 96 名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从 2014 年 9 月 24 日至 2019 年 3 月 8 日进行。最终有 26 名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28 名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

• 在 54 名随机接受治疗的患者中，30 名为女性（55.6%），24 名为男性（44.4%）；平均年龄为 65.6 岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中 25 名接受放疗的患者中，有 5 名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中 3 名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的 27 名患者都按方案接受了 60 至 63Gy/30 日的分割放疗。

二甲双胍组的 25 名患者中，有 14 名（56.0%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者接受了 2 个周期的化疗，但减少了剂量；其他 7 名患者只接受了 1 个周期的化疗。只有 6 名患者按照方案完成了整个 1 年的二甲双胍治疗。

对照组的 27 名患者中，21 人（77.8%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的 7 名患者和二甲双胍组的 4 名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

• 在随机化治疗后的 12 个月内，二甲双胍组有 18 名（69.2%）患者发生过一次事件，包括： 2 人出现局部进展，10 人出现远处转移，1 人出现局部和远处转移，3 人退出，2 人在发现进展事件前死亡。对照组有 12 名（42.9%）患者发生过一次事件，包括： 2 人有局部进展，7 人有远处转移，1 人有新的原发疾病，2 人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为 34.8%，对照组为 63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有 14 名（53.8%）患者，对照组有 7 名（25.0%）患者经历了至少 1 次≥3 级的不良事件。食管炎（5 例[19.2%]）和肺部感染（6 例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制 NSCLC 细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次 3 级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机 2 期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为 2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头 126 天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头 84 天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001 中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA 试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

（NSCLC）约占所有肺癌病例的 85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合 60 至 66Gy 胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的 5 年总生存率（OS）仍然很差，估计 23%-32%不等。PACIFIC 试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

二甲双胍是最广泛使用的 2 型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在 NSCLC 临床前模型中，二甲双胍激活 AMPK，诱导 P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA 研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

研究概述

该研究是一项多中心 2 期随机临床试验，共招募了 96 名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从 2014 年 9 月 24 日至 2019 年 3 月 8 日进行。最终有 26 名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28 名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

在 54 名随机接受治疗的患者中，30 名为女性（55.6%），24 名为男性（44.4%）；平均年龄为 65.6 岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中 25 名接受放疗的患者中，有 5 名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中 3 名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的 27 名患者都按方案接受了 60 至 63Gy/30 日的分割放疗。

二甲双胍组的 25 名患者中，有 14 名（56.0%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者接受了 2 个周期的化疗，但减少了剂量；其他 7 名患者只接受了 1 个周期的化疗。只有 6 名患者按照方案完成了整个 1 年的二甲双胍治疗。

对照组的 27 名患者中，21 人（77.8%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的 7 名患者和二甲双胍组的 4 名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

在随机化治疗后的 12 个月内，二甲双胍组有 18 名（69.2%）患者发生过一次事件，包括： 2 人出现局部进展，10 人出现远处转移，1 人出现局部和远处转移，3 人退出，2 人在发现进展事件前死亡。对照组有 12 名（42.9%）患者发生过一次事件，包括： 2 人有局部进展，7 人有远处转移，1 人有新的原发疾病，2 人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为 34.8%，对照组为 63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有 14 名（53.8%）患者，对照组有 7 名（25.0%）患者经历了至少 1 次≥3 级的不良事件。食管炎（5 例[19.2%]）和肺部感染（6 例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制 NSCLC 细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次 3 级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机 2 期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为 2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头 126 天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头 84 天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001 中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA 试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9 ): 1333-1341.

约占所有肺癌病例的 85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合 60 至 66Gy 胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的 5 年总生存率（OS）仍然很差，估计 23%-32%不等。PACIFIC 试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

二甲双胍是最广泛使用的 2 型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在 NSCLC 临床前模型中，二甲双胍激活 AMPK，诱导 P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA 研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

该研究是一项多中心 2 期随机临床试验，共招募了 96 名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从 2014 年 9 月 24 日至 2019 年 3 月 8 日进行。最终有 26 名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28 名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

在 54 名随机接受治疗的患者中，30 名为女性（55.6%），24 名为男性（44.4%）；平均年龄为 65.6 岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中 25 名接受放疗的患者中，有 5 名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中 3 名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的 27 名患者都按方案接受了 60 至 63Gy/30 日的分割放疗。

二甲双胍组的 25 名患者中，有 14 名（56.0%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者接受了 2 个周期的化疗，但减少了剂量；其他 7 名患者只接受了 1 个周期的化疗。只有 6 名患者按照方案完成了整个 1 年的二甲双胍治疗。

对照组的 27 名患者中，21 人（77.8%）按计划完成了 2 个周期的化疗；4 名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的 7 名患者和二甲双胍组的 4 名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

在随机化治疗后的 12 个月内，二甲双胍组有 18 名（69.2%）患者发生过一次事件，包括： 2 人出现局部进展，10 人出现远处转移，1 人出现局部和远处转移，3 人退出，2 人在发现进展事件前死亡。对照组有 12 名（42.9%）患者发生过一次事件，包括： 2 人有局部进展，7 人有远处转移，1 人有新的原发疾病，2 人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为 34.8%，对照组为 63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有 14 名（53.8%）患者，对照组有 7 名（25.0%）患者经历了至少 1 次≥3 级的不良事件。食管炎（5 例[19.2%]）和肺部感染（6 例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制 NSCLC 细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次 3 级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机 2 期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为 2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头 126 天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头 84 天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001 中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA 试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

二甲双胍对非小细胞肺癌有效吗？来看最新研究有哪些发现
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非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合60至66Gy胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的5年总生存率（OS）仍然很差，估计23%-32%不等。PACIFIC试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

二甲双胍是最广泛使用的2型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在NSCLC临床前模型中，二甲双胍激活AMPK，诱导P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

该研究是一项多中心2期随机临床试验，共招募了96名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从2014年9月24日至2019年3月8日进行。最终有26名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

在54名随机接受治疗的患者中，30名为女性（55.6%），24名为男性（44.4%）；平均年龄为65.6岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中25名接受放疗的患者中，有5名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中3名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的27名患者都按方案接受了60至63Gy/30日的分割放疗。

二甲双胍组的25名患者中，有14名（56.0%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者接受了2个周期的化疗，但减少了剂量；其他7名患者只接受了1个周期的化疗。只有6名患者按照方案完成了整个1年的二甲双胍治疗。

对照组的27名患者中，21人（77.8%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的7名患者和二甲双胍组的4名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

在随机化治疗后的12个月内，二甲双胍组有18名（69.2%）患者发生过一次事件，包括：2人出现局部进展，10人出现远处转移，1人出现局部和远处转移，3人退出，2人在发现进展事件前死亡。对照组有12名（42.9%）患者发生过一次事件，包括：2人有局部进展，7人有远处转移，1人有新的原发疾病，2人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为34.8%，对照组为63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有14名（53.8%）患者，对照组有7名（25.0%）患者经历了至少1次≥3级的不良事件。食管炎（5例[19.2%]）和肺部感染（6例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制NSCLC细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次3级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机2期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头126天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头84天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9):1333-1341.

京东健康互联网医院医学中心

作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。

二甲双胍对非小细胞肺癌有效吗？来看最新研究有哪些发现

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，诊断时很多处于晚期，在这种情况下，以铂类为基础的化疗联合60至66Gy胸部常规分割放疗是标准诊疗策略。数据显示，这些患者的5年总生存率（OS）仍然很差，估计23%-32%不等。PACIFIC试验显示，免疫检查点抑制剂疗法大大改善了患者的无进展生存（PFS）和总生存。

二甲双胍是最广泛使用的2型糖尿病降糖药物，有实验显示可以抑制肿瘤的生长。在NSCLC临床前模型中，二甲双胍激活AMPK，诱导P53，抑制哺乳动物雷帕霉素靶点以及肿瘤生长，并可增强肿瘤对放疗和化疗的反应。 这些发现得到了回顾性临床数据的支持，即在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者的生存率得到提高。

有研究者假设，二甲双胍可能会改善无糖尿病患者的生存状况，可为标准同步放化疗方案提供安全经济的辅助治疗。近日，《JAMA·肿瘤学》刊登了一项研究（OcoG-ALMERA研究），探讨了 二甲双胍联合同步放化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效。

该研究是一项多中心2期随机临床试验，共招募了96名未手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，均没有糖尿病。试验从2014年9月24日至2019年3月8日进行。最终有26名患者被分配到同步放化疗+二甲双胍治疗组，28名患者被分配到单独的同步放化疗治疗组。

患者的治疗情况

在54名随机接受治疗的患者中，30名为女性（55.6%），24名为男性（44.4%）；平均年龄为65.6岁。大多数患者（39[72.2%]）接受了顺铂+依托泊苷巩固治疗。

二甲双胍组中25名接受放疗的患者中，有5名（20.0%）没有完成方案规定的化疗，其中3名患者因治疗相关毒性住院。对照组中，所有接受放疗的27名患者都按方案接受了60至63Gy/30日的分割放疗。

二甲双胍组的25名患者中，有14名（56.0%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者接受了2个周期的化疗，但减少了剂量；其他7名患者只接受了1个周期的化疗。只有6名患者按照方案完成了整个1年的二甲双胍治疗。

对照组的27名患者中，21人（77.8%）按计划完成了2个周期的化疗；4名患者没有接受最后一周的化疗。对照组的7名患者和二甲双胍组的4名患者接受了德瓦鲁单抗的免疫治疗。

研究的主要发现

在随机化治疗后的12个月内，二甲双胍组有18名（69.2%）患者发生过一次事件，包括：2人出现局部进展，10人出现远处转移，1人出现局部和远处转移，3人退出，2人在发现进展事件前死亡。对照组有12名（42.9%）患者发生过一次事件，包括：2人有局部进展，7人有远处转移，1人有新的原发疾病，2人退出。

二甲双胍组的一年无进展生存率为34.8%，对照组为63.0%。与对照组相比，二甲双胍组患者的一年总生存率更差（85.2% vs 47.4%）。

不良事件：二甲双胍组共有14名（53.8%）患者，对照组有7名（25.0%）患者经历了至少1次≥3级的不良事件。食管炎（5例[19.2%]）和肺部感染（6例[23.1%]）是二甲双胍组患者最常见的不良事件。

讨论分析

实验室研究表明，二甲双胍可抑制NSCLC细胞和肿瘤的生长并提高其对放疗和化疗的敏感性。基于这些发现，研究者假设二甲双胍可以改善局部晚期非小细胞肺癌患者的预后。在这项试验中，二甲双胍在细胞毒化疗期间作为同步放化疗方案的增敏剂，之后作为巩固治疗。

这项研究不仅没有证明添加二甲双胍可以提高疗效，反而就患者结局而言，二甲双胍组不如对照组。虽然该试验的主要结果不是传统的时间-事件终点，但在所有次要疗效指标上，包括传统的无进展生存和总生存，二甲双胍组都具有劣势。

二甲双胍被广泛用于糖尿病患者，通常耐受性良好。本试验中观察到的毒性反应增加是出乎意料的。与对照组患者相比，有更多的二甲双胍组患者至少出现一次3级或更高等级的不良事件。食管炎和肺部感染是报告的主要不良事件，此类事件在标准放化疗方案中并非不典型。

一项随机2期试验（NRG-LU001）也调查了二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌的疗效，剂量为2000mg/d，但只是在细胞毒性化疗期间使用。该研究没有发现二甲双胍导致毒性增加，二甲双胍是在治疗期的头126天内使用。值得注意的是，本研究报告的大多数不良事件发生在头84天内。这两项研究之间的一个重要区别是，NRG-LU001中主要使用的是卡铂与紫杉醇巩固化疗，本试验中主要使用顺铂治疗方案。推测与卡铂+紫杉醇治疗相比，顺铂与二甲双胍联合使用时，其毒性可能更大。

目前还不清楚为什么观察到治疗方案中添加了二甲双胍后，治疗失败事件更多。可以推测，在二甲双胍患者中观察到的毒副作用增加限制了患者接受规定剂量的同步放化疗的能力。平均而言，二甲双胍组患者的总肿瘤体积和放疗靶区更大，这种差异没有统计学意义，但可能有助于观察到的治疗失败和毒副作用的增加。

二甲双胍会发生乳酸酸中毒，但比较少见。尽管本研究中没有明显的乳酸酸中毒病例，但可以推测，接受二甲双胍治疗的患者发生亚临床乳酸酸中毒风险增加，可能导致代谢失调。本试验规模的很小，潜在混杂因素（如使用了免疫疗法）的组间差异可能部分解释了结果。

总结

OCOG-ALMERA试验显示，放化疗联合二甲双胍治疗的患者，相比那些单独接受放化疗的患者，前者的疗效更差，毒副作用更大。基于这些研究结果，尚不建议对没有糖尿病、要进行同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者使用二甲双胍。

参考文献：

JAMA Oncol. 2021;7(9):1333-1341.

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作者：毛息花，肯塔基大学公共卫生硕士。主要研究方向为癌症流行病学与慢性病流行病学。
 
2021-09-28
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