武汉大学人民医院功能性胰岛素分泌过多推荐专家

视频简介：哪些因素影响胰岛素的分泌

 

作者：重庆市第九人民医院 内分泌科 主任医师 谭兴容

 

主要内容：一方面就是血糖浓度的高低，对胰岛素有影响，但血糖升高的时候，胰岛正常人群就会分泌胰岛素降低血糖，使血糖达到相对平衡的状态，当血糖升高降低的时候，胰岛素分泌就会降低，因此血糖也不会降得太低。

 

第二方面胰岛素的分泌，还和进食的物质类型有关系，比如进食蛋白质的物质的时候，血液中的氨基酸水平就会升高，从而也会刺激胰腺，分泌胰岛素，同时在进餐以后，目前来说研究最新的胃肠道的激素，也会影响胰岛素的分泌。比如胃肠道激素包括，胰升糖素样肽1这一类的物质，它可以刺激胰岛素的分泌，同时还会抑制胰高糖素的分泌，从而来调整血糖，除了前面的激素影响，以及进食差影响以外，胰岛素的分泌还受神经系统的调节，比如下丘脑垂体对胰岛素的内分泌也是有影响的，比如血糖降低的时候就会刺激下丘脑中枢，刺激它分泌一些升糖激素，或者是肾上腺激素，这些升糖激素来调节，从而抑制胰岛素的分泌。

在临床上胰岛素样生长因简称 IGF，主要可以分为两个方面，其一是胰岛素样生长因子 1，其二是胰岛素样生长因子 2，人体的胰岛素样生长因子 90%主要是来自于人体的肝脏，主要是以结合蛋白的形式存在，也就是以 IGF-BP 的形式存在，其生理作用主要是促进人体生长以及细胞分化增殖。而有的患者会出现胰岛素样生长因子偏低的情况，多见于儿童，这种情况的发生多见于肝受体不足、生长激素抵抗以及生长激素不足，具体应该如何解决这个问题？大致有以下几个方面。

 

第一，首先要完善相关的检查，只有一个生长激素偏低不能够诊断什么，只是可以提示可能存在某种疾病，建议到内分泌科进行详细的检查，其中包括甲状腺功能的检查、性激素水平的检查的、生长激素水平的检查、骨骺线 X 线的检查，肝功能、血糖以及血常规等相关检查，同时也要检查脑垂体、肾上腺等，如果确定为生长激素缺乏导致的矮小症，在骨骺线没有闭合之前是可以应用生长激素来进行治疗的，可以皮下注射生长激素达到治疗效果。

 

第二，在治疗方面也可以补充钙剂、鱼肝油等促进生骨骼发育，提高生长激素水平的药物，同时保持良好的饮食习惯加强体育锻炼也非常重要，要保证三餐的营养均衡，保证肉蛋奶的摄入，避免挑食，日常三餐应该合理搭配，可以多吃一些蛋白质以及含钙的食物，避免吃过于油腻以及不健康的垃圾食品，体育锻炼方面可以进行有氧的运比如慢跑，慢走，爬山，骑自行车之类。

喝一杯清爽可口的自制果汁，可以助消化润肠道，补充一些营养。水果富含大量天然植物化合物。这些物质可以调节解毒酶的活性，改善激素代谢，具有抗菌抗病毒的能力，并且发挥着延缓衰老的作用。水果中含有很多维生素，微量元素，还可以提高免疫力。

不过果汁跟直接吃水果，还是有一定差距的。打成果汁以后，一些残渣就会丢掉了，膳食纤维比新鲜的水果就少了，果汁里的维生素C等抗氧化物质也会损失不少。果汁中的糖分会更快进入血液，刺激胰岛素分泌，加速脂肪的堆积。

如果直接吃水果，水果中的很多健康成分，比如果胶、纤维素等膳食纤维、抗氧化的多酚类物质、有机酸等，会吸收的更好。因此还是直接吃水果比较好。即使是自己榨的果汁，也不能起到和完整水果同样的功效。

     你了解胰岛素吗？它如何分泌的呢？

  胰岛素是一类蛋白质激素，这就决定了它的生物制剂特性，对温度比较敏感，过高的温度（如30℃）和过低的温度（低于0℃）都可以导致胰岛素变性，从而失效。另外，它对不少酶也很敏感。这也是胰岛素为什么不能口服的原因，因为它进入肠道就被消化吸收了，而无法发挥其降低血糖的效果。

   胰岛素是人体胰腺内部的胰岛细胞分泌的，它有几个特点：

    1.正常人的胰岛细胞中储备胰岛素约200U，每天分泌约40U. 

    2.即使空腹（8个小时以上没有吃任何含热量的食物）时，血中依然有一定浓度的胰岛素。

     3.在收到食物刺激后，胰岛细胞可以释放5-10倍以上的胰岛素，来降低饭后经肠道吸收入血的葡萄糖。

     4.胰岛细胞合成和释放胰岛素的速度受血糖浓度的影响，血糖浓度越高，胰岛素合成的速度就越快。

    5.胰岛素的合成和释放也受其他因素的影响，如进食含蛋白质较多的食物后，血液中氨基酸浓度升高，胰岛素分泌也增加。

   6.对于1型糖尿病的儿童，因自身免疫等原因破坏了能合成和释放胰岛素的胰岛细胞，血中的胰岛素含量明显降低，即使在饭后也无法明显增加其含量，故血糖较高。

    7.对于2型糖尿病患者，除了胰岛素的浓度变化外，更重要的是出现了胰岛素抵抗，即胰岛素发挥作用的能力降低了，因此，即使胰岛素浓度正常，血糖也会升高。

1.使用胰岛素会上瘾。

胰岛素是人体体内自身分泌的一种生理激素，并非化学药物。人体的机体活动及各项生理机能的事先离不开胰岛素的作用。糖尿病的发病机制就是胰岛素绝对或相对不足所致。至于有些糖尿病人用上胰岛素以后停不下来，例如1型糖尿病，完全是病情所需，而绝非是胰岛素成瘾。

2.使用胰岛素说明糖尿病已经到了晚期。

1型糖尿病因为自身胰岛素分泌绝对缺乏，诊断初期就需要使用胰岛素。一些初发的2型糖尿病由于早期血糖比较高，有时需要短期应用胰岛素来解除高糖毒性。另外，糖尿病患者一些特殊的时期，比如感染、围手术期、妊娠时，也需要应用胰岛素治疗，待特殊时期过后，仍可以换回口服药物。

3. 打了胰岛素，就不用控制饮食。

各种降糖药物，包括胰岛素，所能处理的血糖负荷是一定的。良好血糖控制的基础是规律的饮食及运动习惯。无论用了多少的降糖药物，只要饮食不适当控制，血糖都是无法控制平稳的。

4. 胰岛素一定要放在冰箱里？

并非所有的胰岛素都需要放在冰箱冷藏。如果胰岛素未开封，需要放在冰箱2-8℃冷藏；如果已开封，只要阴凉干燥保存，室温下20℃左右，不超过25℃，是可以保存30 天的。

胰岛素还有另外一种分类方法，就是按胰岛素按作用、起效快慢和维持时间分。主要分为超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素以及预混胰岛素。

• 超短效胰岛素：为人胰岛素类似物，目前使用的有诺和锐和优泌林。
• 短效胰岛素：是最常用的胰岛素，目前使用的有诺和灵 R 和优泌林 R。
• 中效胰岛素：又叫低精蛋白锌胰岛素，目前在用的有甘舒霖 N、诺和灵 N 和优泌 N 等。
• 长效胰岛素：也叫精蛋白锌胰岛素，目前常用的有甘精胰岛素和地特胰岛素，以及最新出来的德谷胰岛素。
• 预混胰岛素：有诺和灵 30R，诺和灵 50R，优泌林 70/30，诺和锐 30 诺和锐 50 等。

根据病人病情、血糖水平和个人用药需求可以选择不同类型的胰岛素，以达到控制血糖，延缓并发症的目的。

胰岛素性水肿：糖尿病未控制前常有失水失钠，细胞中葡萄糖减少，控制后4～6日可发生水钠滞留而水肿，可能与胰岛素促进肾小管回吸收钠有关，称为胰岛素水肿。

局部反应：注射部位异常（包括注射部位疼痛、发红、荨麻疹、炎症、青紫、肿胀、瘙痒、皮下结节等）。改变注射部位后可自行消失，不影响疗效。

皮下脂肪萎缩或增生，脂肪萎缩成凹陷性皮脂缺失，多见于女青年及小儿大腿、腹壁等注射部位；皮下组织增生成硬块，多见于男性臀部等注射部位，有时呈麻木刺痛，可影响吸收，须更换注射部位而保证治疗。　

抗药性， 很少数患者出现胰岛素抗药性，每日胰岛素需要量超过200U，历时48小时以上，同时无酮症酸中毒及其他内分泌病引起的继发性糖尿病者称为胰岛素抗药性。此种抗药性多因注射胰岛素后血液中产生抗胰岛素抗体，特别是使用动物胰岛素患者容易产生。

了解胰岛素这些副作用对于糖尿病使用有着很重要作用。

胰岛素水平偏高在临床上实际上是非常常见的一种内分泌系统疾病，胰岛素偏高也会导致胰岛素抵抗，而长期的胰岛素抵抗会导致血糖的升高，并且对于女性患者受孕也是有一定影响的，由此看来，胰岛素偏高并不是一件好事，而对于胰岛素偏高我们应该怎么办？大致有以下几个方面可以缓解胰岛素偏高。

第一，减轻体重

• 很多肥胖的患者都存在着胰岛素水平偏高和胰岛素抵抗，尤其是肥胖的女性患者还会伴有多囊卵巢综合征，减轻体重非常重要，主要可以通过饮食控制和运动疗法以及中医理疗方法，还有口服药物减肥的方式，将体内的脂肪减少使胰岛素水平偏高的状态得到缓解。

第二，饮食控制

• 很多胰岛素水平偏高的患者是因为不良的饮食习惯，经常的大鱼大肉、暴饮暴食、嗜食肥甘厚味、饮食无度和饮食不节，这样的生活方式导致了体内内分泌代谢的紊乱，最终也会导致胰岛素代谢紊乱而出现了胰岛素水平偏高， 为了降低胰岛素偏高，我们平时在饮食方面应该注意多吃清淡新鲜绿叶的蔬菜同时配合粗粮这样效果更好。

第三，药物治疗

• 能够改善胰岛素抵抗的药物有很多，其中包括双胍类的药物，如：二甲双胍，还有 DPP4 抑制剂，其中包括利格列汀、沙格列汀等、磷酸西格列汀等药物，同时对于新上市的恩格列净、达格列净、卡格列净等药物也对胰岛素抵抗和胰岛素水平偏高有较好的效果。

李婆婆是位在广州生活的清洁工阿姨，过着忙碌但充实的生活。既往她身体一直都很不错，但是最近开始莫名其妙地感到疲劳，体重也开始下降。经过多次检查，她被诊断出患有慢性淋巴细胞白血病。这个消息如同晴天霹雳，彻底改变了她的生活轨迹。

慢性淋巴细胞白血病，简称CLL，是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征^[1]。

“医生，我还有救吗？”

看着网上推荐的各种治疗选择，李婆婆和她的家人感到非常焦虑和困惑，不知道该如何选择最合适的治疗方案。

一、慢性淋巴细胞白血病的治疗指征

在科普具体治疗方法之前，首先我们要清楚，在临床上并不是所有确诊的淋巴瘤患者都需要立即治疗。只有出现以下至少1项治疗指征^[1]才需要开始治疗：

1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2．巨脾（如左肋缘下>6 cm）或有症状的脾肿大。

3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或有症状的淋巴结肿大。

4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。如初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

5．慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤导致的有症状的脏器功能异常（如：皮肤、肾、肺、脊柱等）。

6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇反应不佳。

7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%。②严重疲乏（如ECOG体能状态评分≥2分；不能进行常规活动）。③无感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周。④无感染证据，夜间盗汗>1个月。

符合上述任何 1 项即可开始治疗。不符合治疗指征的患者，每 2～6 个月随访，随访内容包括血常规、临床症状和肝、脾、淋巴结肿大等。

所以，不是得了慢性淋巴细胞白血病就都要立马上治疗！

二、慢性淋巴细胞白血病的常用治疗方法

对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者而言，如果满足治疗指征，治疗的选择主要依赖于患者的基因特征（如是否存在del(17p)或TP53突变），以及患者身体状况是否良好。这两点是医生选择治疗药物的关键。在此，根据最新2024中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南，我们简单列举一些常见的CLL治疗推荐，但具体治疗方案需要医生根据患者的状况个性化决定。

CLL 初治患者治疗指南

分层1	分层2	分层3	I级推荐	II级推荐	III级推荐
无治疗指征			观察等待，每2～6个月随访1次
有治疗指征	无del(17p)/TP53基因突变	≥65岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分或CrCl<70ml/min）的<65岁患者	泽布替尼（1类）	伊布替尼（1类） 奥布替尼（2B类） 阿克替尼±奥妥珠单抗（1类） 维奈克拉±奥妥珠单抗（1类） 伊布替尼±奥妥珠单抗（2B类） 伊布替尼±维奈克拉（2B类） 仅在维奈克拉或BTK抑制剂不可获得或有禁忌时，或在快速进展需要减轻瘤负荷的情况下使用： 1）苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类） 2）苯达莫司汀（70mg/m2起始，若能耐受，下一周期增加至90mg/m2）+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类，不用于衰弱患者） 3）甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2B类）
有治疗指征		<65岁且无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）	氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（仅推荐应用于IGHV突变阳性且TP53未突变的患者）（1类） 泽布替尼（1类）	伊布替尼（1类） 奥布替尼（2B类） 阿克替尼±奥妥珠单抗（1类） 维奈克拉±奥妥珠单抗（1类） 伊布替尼±奥妥珠单抗（2B类） 伊布替尼±维奈克拉（2B类） 仅在维奈克拉或BTK抑制剂不可获得或有禁忌时，或在快速进展需要减轻瘤负荷的情况下使用： 苯达莫司汀+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类）	甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗（3类）
有治疗指征	有del(17p)/TP53基因突变		泽布替尼（2A类）	伊布替尼（2A类） 奥布替尼（2B类） 阿克替尼±奥妥珠单抗（2A类） 维奈克拉±奥妥珠单抗（2A类） 伊布替尼±维奈克拉（2B类）	仅在维奈克拉或BTK抑制剂不可获得或有禁忌时，或在快速进展需要减轻瘤负荷的情况下使用： 甲泼尼龙冲击+利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类） 奥妥珠单抗（2A类）

 

CLL复发/难治患者治疗指南

分层	I级推荐	II级推荐	III级推荐
无del(17p)/TP53基因突变	泽布替尼（1类） 阿克替尼（1类） 维奈克拉+利妥昔单抗（1类）	伊布替尼（1类） 维奈克拉（2A类） 奥布替尼（2B类） 伊布替尼+维奈克拉（2B类） 一线治疗获得一定的疗效持续时间时，可考虑再次使用： 维奈克拉+奥妥珠单抗（2A类）	以下用于BTK抑制剂和维奈克拉治后复发/难治的患者： 度维利塞（2A类） 来那度胺±利妥昔单抗（2A类） 苯达莫司汀＋利妥昔单抗（2B类，用于≥65岁患者或<65岁但有合并症的患者，不用于衰弱的患者） 氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗（2A类）（推荐用于<65岁无合并症者） 奥妥珠单抗（2A类） 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2B类）
伴del(17p)/TP53基因突变	泽布替尼（1类） 阿克替尼（1类） 维奈克拉+利妥昔单抗（1类） 维奈克拉（2A类）	伊布替尼（1类） 伊布替尼+维奈克拉（2B类） 奥布替尼（2B类） 一线治疗获得一定的疗效持续时间时，可考虑再次使用： 维奈克拉+奥妥珠单抗（2A类）	以下用于BTK抑制剂和维奈克拉治后复发/难治的患者： 度维利塞（2A类） 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗/奥妥珠单抗（2A类） 来那度胺±利妥昔单抗（2A类）

 

CLL不同治疗方案的优缺点

事实上，每种治疗方案都有着各自的优劣势，我们不能简单理解治疗方案是好还是坏，适不适合患者才更重要。我们例举了5种CLL常见治疗方案的治疗特点，帮助您理解每种治疗的适应证和可能的副作用^[2,3]：

治疗方案	治疗特点	需关注的问题
BTK抑制剂（如泽布替尼、伊布替尼）	- 高效阻断B细胞信号通路，适用于多种患者群体，包括复发、难治性患者。 - 口服给药，方便患者使用。 - 较长的无进展生存期。	- 可能导致心血管副作用，如心房颤动和高血压。 - 需长期使用，一旦停止，疾病可能复发。 - 可能出现脱靶效应，导致其他器官的不良反应。
氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（FCR）	- 经典的化疗方案，对无高危因素、体能状态良好的年轻患者有效。 - 在一部分患者中可以实现长期缓解。	- 强烈的免疫抑制作用，增加感染风险。 - 对老年患者耐受性差，可能导致严重的骨髓抑制。 - 有高危突变患者（如del(17p)/TP53）效果较差。
苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）	- 较好的疗效和耐受性，适合无高危因素的老年患者。	-可能导致血液学毒性，如白细胞减少。
造血干细胞移植	-对难治性CLL和Richter转化患者有效。	- 高度侵袭性，副作用严重，包括移植物抗宿主病（GVHD）。 - 仅适用于少数患者，尤其是年轻且体能良好的患者。 - 需要严格筛选供体，可能导致移植相关的死亡率。

 

CLL治疗方案之BTK抑制剂

实际上，CLL治疗的一线推荐，在近几年发生了翻天覆地的变化。

在2016年，FCR方案（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）和BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗），即化疗药物和免疫疗法的结合，通常是CLL治疗的第一选择。

2016年，伊布替尼被FDA批准用于未接受过治疗（初治）的CLL患者，标志着BTK抑制剂开始正式进入一线治疗领域。2020年后，随着新一代BTK抑制剂的推出，BTK抑制剂逐渐成为多种CLL患者的一线推荐治疗方案^[4]。

BTK抑制剂属于靶向治疗中的一种，相比于传统治疗，BTK抑制剂的优势包括^[5]：

1. 高效性：BTK抑制剂针对性强，能够有效阻断B细胞受体信号通路，对CLL患者的治疗效果尤为显著。 在一项随机Ⅲ期研究中^[6]，269例初治65岁及以上且无del(17p)的CLL患者被随机分为伊布替尼组和苯丁酸氮芥组，中位随访60个月时，伊布替尼组的PFS和ORR分别为70％和83％。另一项多中心单臂1/2期试验中^[7]，99例初治CLL患者口服阿卡替尼治疗直至现进展或不可接受的毒性，中位随访53个月时85例仍在治疗，ORR为97％。在SEQUOIA研究中，352例初治CLL患者被纳入研究，所有患者均为65岁及以上且不携带del(17p)突变。研究将患者分为接受泽布替尼治疗的实验组和接受标准治疗（包括苯丁酸氮芥或伊布替尼）的对照组。中位随访时间为26.5个月，结果显示泽布替尼组的无进展生存期（PFS）达到88%，客观缓解率（ORR）为92%^[8]。这些研究证明了BTK抑制剂在治疗初治患者中的高效性。

2.副作用较少：与传统治疗相比，BTK抑制剂的副作用相对较少。常见副作用包括轻度恶心、疲劳和皮疹，不良反应程度低于传统免疫化疗和放疗，并且相对较少产生3-4级不良事件^[9]。患者生活质量因此得以提高。

3.服用便捷性：BTK抑制剂（如泽布替尼、伊布替尼）为口服药物，无需频繁就医，治疗过程更加方便。患者只需按医生建议定期服药，极大地减少了治疗对日常生活的干扰。

4.起效快速：BTK抑制剂能够迅速起效，缓解症状速度快。。不同BTK抑制剂的临床研究数据显示BTK抑制剂不仅可以快速改善症状，还能在短时间内帮助患者感受到病情的好转。

如何选择最佳治疗方案？

在面对多种治疗选择时，患者首先要做的是与医生充分沟通，了解每种治疗方案的治疗特点，并结合自己的健康状况和生活方式和医生一起做出最佳决策。以下是一些给患者的建议：

1.全面了解治疗方案：根据自身情况，知晓每种治疗方法的效果和副作用，了解治疗方案可能会有什么受益和风险。同时相信医生最后给出的推荐，遵医嘱按时服药。

2.不要一成不变，也不要完全参考别人：每个患者的病情和身体状况不同，也许同样的治疗方案别的患者效果很好，但是放到自己身上可能就没有效果，如果初始治疗方案效果不佳或者副作用明显，要及时找医生探讨。

3.注重生活质量：治疗的目的不仅仅要考虑延长生命，更要注重生活质量，尽可能选择令自己满意、副作用较少、对生活影响较小的治疗方法。

4.调节心情，树立治疗信心：无论何种治疗方案，癌症的治疗都是令人害怕的，心理建设十分关键。及时与家人、朋友沟通，获得情感支持，树立信心，坚持用药。

总结

李婆婆在医院就诊后，医生经过详细的询问和检查发现，李婆婆的体重下降幅度轻微，没有盗汗和发热，也没有明显的淋巴结肿大，且仍能维持正常的日常生活活动。综合评估后，医生认为李婆婆目前没有明显的治疗指征，因此建议她不需额外的药物治疗。医生建议李婆婆保持良好的生活习惯，例如均衡饮食和适量运动，同时保持积极的心理状态。为了及时监测病情的变化，医生建议她每3个月来医院进行随访，以评估病情进展和调整治疗方案。

“哪怕之后需要药物治疗，也不用担心，在医学的不断进步下，慢性淋巴细胞白血病的治疗也将越来越个体化，正在让更多患者重获希望。”

参考文献：

1.  中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(5) : 353-358. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.001.
2. 谭巧云,文秋月,张利玲.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的治疗进展[J].中国肿瘤临床与康复,2023,30(04):230-237. 
3. 陈丹, 王美懿,田晨.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤靶向治疗的最新研究进展[J].中国实验血液学杂志,2024,32(02):643-646.   
4. 唐潇,邹文蓉,彭鹏,白洋禄.Zanubrutinib在B细胞淋巴瘤中的临床应用[J].中国实验血液学杂志,2022,30(03):965-969.   
5. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(9) : 513-526.
6. Burger JA, Barr PM, Robak T, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia. 2020 Mar;34(3):787-798. doi: 10.1038/s41375-019-0602-x. Epub 2019 Oct 18. PMID: 31628428; PMCID: PMC7214263.
7.  Byrd JC, Woyach JA, Furman RR, et al. Acalabrutinib in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2021 Jun 17;137(24):3327-3338. doi: 10.1182/blood.2020009617. PMID: 33786588; PMCID: PMC8670015.
8. Liu, Y., Wang, M., & et al. (2021). SEQUOIA: Results of a Phase 3 Randomized Study of Zanubrutinib in Patients with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 138(Supplement 1), 396. https://doi.org/10.1182/blood-2021-150093.
9. Niemann CU. BTK inhibitors: safety + efficacy = outcome. Blood. 2023 Aug 24;142(8):679-680. doi: 10.1182/blood.2023020974. PMID: 37616021.

【健康科普】小孩口吃的原因和解决方法?小孩口吃的原因和解决方法是一个复杂且值得深入探讨的话题，它不仅关乎孩子的语言表达，更影响着他们的心理健康和社交能力。

原因方面，小孩口吃的成因多种多样，涉及生理、心理、环境等多个层面。首先，遗传因素不容忽视。研究表明，口吃往往呈现家族聚集性，即口吃患者的家族中往往有口吃病史，这提示我们口吃可能与遗传基因有一定关联。然而，遗传因素并非唯一原因，它只是众多影响因素中的一个。

其次，语言发育的个体差异是导致口吃的另一个重要原因。每个孩子的语言发展速度都是不同的，有些孩子在语言发展过程中可能会遇到一些挑战，如语言环境不佳、模仿他人说话方式等，这些都可能导致他们出现语言节奏和流畅性的问题。此外，孩子在学习说话时，如果受到过多的批评、指责或打断，也可能导致他们产生心理压力，进而引发口吃现象。

心理因素同样是导致小孩口吃的重要原因。孩子在成长过程中，可能会因为各种原因产生紧张、焦虑、恐惧等情绪状态。这些情绪状态会干扰他们的思维过程，使他们在说话时难以集中注意力，从而导致口吃。特别是在面对陌生环境、人群或需要表达复杂思想时，孩子可能会因为心理压力而更加难以流畅地说话。

解决方法方面，针对小孩口吃问题，我们需要采取一系列综合性的措施来帮助孩子克服这一挑战。首先，要创造一个宽松、鼓励的语言环境。家长和教育者应该给予孩子足够的支持和鼓励，让他们感受到自己的努力和进步被认可和赞赏。同时，要避免在孩子说话时打断或纠正他们，以免增加他们的心理压力和焦虑感。

其次，可以通过专业的语言训练来帮助孩子提高语言流畅性。这些训练可以包括发音练习、节奏训练、口语表达技巧等。通过系统的训练，孩子可以逐渐掌握正确的发音方法和说话节奏，从而改善口吃现象。

此外，家长和教育者还可以尝试通过心理干预来减轻孩子的焦虑和恐惧情绪。这可以包括与孩子进行深入的沟通，了解他们的内心需求和感受;鼓励他们参加社交活动，增强自信心和社交能力;以及寻求专业心理咨询师的帮助，通过心理治疗来减轻孩子的心理负担。

【健康科普】小孩口吃的原因和解决方法?黑龙江附一儿童医院专家温馨提示：小孩口吃的原因和解决方法需要综合考虑多种因素，并采取针对性的措施来帮助孩子克服这一问题。通过创造一个宽松、鼓励的语言环境、进行专业的语言训练以及心理干预等措施，我们可以帮助孩子逐步改善口吃现象，提高他们的语言表达能力和社交能力。