胃食管腺癌(GEA)是全球癌症死亡的第三大病因,食管癌是全球癌症死亡的第六大病因。2018年,胃癌和食管癌共造成超过120万人死亡。一线铂类双重化疗是GEA和食管鳞状细胞癌(ESCC)的标准治疗方法,HER2阳性GEA患者添加曲妥珠单抗。
对于GEA患者来说,如果是HER2阳性, 一线使用曲妥珠单抗,二线使用雷莫芦单抗,三线使用纳武单抗和曲氟尿苷替匹嘧啶,都能延长总生存期(OS)。然而,许多转移性疾病患者只能再多接受一线治疗,这意味着他们没有机会从这些新型疗法中获益。对于晚期ESCC,没有靶向药物被获批,直到最近纳武单抗才被批准作为二线疗法,因此,一线治疗之后的治疗选择很有限。
与安慰剂相比,PD-1抗体纳武单抗在化疗难治性GEA患者中显示可改善OS,但此后在二线、一线和维持治疗的研究中都没有显示出阳性结果。在2020年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO )主席研讨会上,公布了四项随机试验的结果,可能会改变GEA和ESCC患者的治疗现状。下文重点了讨论了其中两项试验(Checkmate 649和ATTRACTION-4)的结果。
化疗+纳武单抗能成为GEA一线治疗新标准吗?
第一项试验Checkmate 649,这是一项全球的III期随机化研究,评估了 奥沙利铂为基础的化疗方案基础上加用纳武单抗在晚期GEA一线治疗中的效果。研究纳入的是既往未经治疗的、不可切除的、晚期或转移性胃癌、胃食管连接处癌(GEJ)或食管腺癌患者,HER2阴性或HER2状态未知,纳入患者时不考虑PD-L1状态。按照1 : 1 : 1的比例,患者被随机分配接受纳武单抗+伊匹单抗,纳武单抗+卡培他滨/奥沙利铂(CAPOX)或FOLFOX,或研究者选择的CAPOX或FOLFOX方案单独治疗。在ESMO 2020会议上,公布了化疗+纳武单抗(n=789)与单独化疗(n= 792)的比较结果。
CheckMate 649试验中,根据肿瘤PD-L1表达(≥1%或<1%)、地理区域(亚洲vs. 其他地区)、ECOG PS评分和化疗方案进行分层。主要终点是PD-L1综合阳性评分(CPS)>5分的患者的OS和无进展生存期(PFS)。次要终点包括PD-L1 CPS ≥1的患者的OS,然后是所有患者的OS。不过,CheckMate 649的主要终点在试验过程中发生了变化,可能是为了和其他研究的新数据进行比较。
在CPS≥ 5患者中,纳武单抗治疗的患者放射学缓解率更高(45% vs 60%),最终带来了 1.7个月的PFS增加和3.3个月的OS增加, 即使用联合治疗导致死亡风险降低29%。这种有临床意义的OS改善将会改变CPS≥5患者的临床实践。一些研究显示,人群中CPS ≥5的占比<40%,如何将这些结果推广到临床是一个值得探索的问题。
在次要终点中, CPS ≥1的患者以及所有患者中,纳武单抗组的OS也具有统计学意义的改善,但获益的程度在下降。在CPS≥5患者占比较低的现状下,了解CPS 1-4和CPS< 1患者的获益情况将具有意义。这些肿瘤患者是否能从纳武单抗治疗中获益,这个问题还有待研究。
第二个将化疗+免疫疗法用于未经治疗GEA患者的研究是ATTRACTION-4试验。ATTRACTION-4试验是一项随机、多中心、亚洲的II/III期研究,纳入HER2阴性、晚期胃癌或GEJ腺癌患者进行化疗±纳武单抗的初始治疗。发表的II期研究结果显示,纳武单抗联合SOX (S-1+奥沙利铂)或CAPOX,耐受性良好,并且疗效良好。ATTRACTION-4试验将724名亚洲患者随机分配到纳武单抗+化疗(奥沙利铂+S-1或卡培他滨)。ATTRACTION-4的主要终点是PFS和OS;任何一个结果出现阳性就意味着该研究达到了目标。
在ATTRACTION-4试验中,大多数患者为男性(70%-75%),胃部肿瘤居多(约90%),这也是亚洲试验能预测到的。 纳武单抗联合化疗时,放射学缓解率得到改善(48% vs 58%),PFS也得到改善(化疗组的中位PFS为8.3个月,纳武单抗+化疗组为10.5个月)。因此,该研究达到了主要终点,被认为是成功的。
然而,在27个月的中位随访期中,两组的OS无差异,分别为17.2和17.5个月。这项试验因对照组的生存率良好而引起了关注,但这一存活率与近期其他亚洲一线研究的结果没有显著差异。ATTRACTION-4试验的PFS和OS结果之间存在差异,可能是由于总体人群和对照组人群中进行二线治疗的比例较高(分别为66%和27%),或者与CheckMate 649相比缺乏生物标志物的选择。
ATTRACTION-4试验的结果是否可用于确定亚洲患者的一线治疗方案尚不清楚,但CHECKMATE-649试验的结果可以用于推荐CPS≥5的亚洲患者进行免疫治疗,因为该试验纳入了足够多的亚洲患者。
化疗+免疫疗法对GEA和食管癌患者的安全性
关于免疫检查点抑制剂联合标准一线化疗方案的安全性,CheckMate 649和ATTACTION-4试验均显示, 化疗+免疫治疗组的毒性有所增加,包括3-4级毒性。
在CheckMate 649中,化疗+纳武单抗治疗的患者比单纯化疗组出现了更多的3-4级不良事件(59% vs 44%),由于毒性更易出现一次或多次停药(36% vs 24%),但因毒性而中断治疗的情况较少(5% vs 8%)。在两个试验组中,治疗相关死亡都很罕见(化疗和化疗+免疫治疗组分别为1%和2%)。大多数免疫学不良事件是低等级的,接受联合治疗的患者中<5%为3-4级免疫学毒性。
同样,在KEYNOTE-590试验中,接受派姆单抗+化疗的患者中,≥3级毒性增加了4%,治疗相关死亡率增加了约1%。这些结果还比较乐观,在未来,研究如何区分化疗相关毒性和重叠的免疫相关毒性(如腹泻),将是胃食管癌管理的一个重要目标。
总结
抗PD-1治疗将成为GEA和食管鳞癌的标准治疗方法,不过还有一些关键问题仍有待探索,包括化疗+免疫疗法在免疫原性低或中等的肿瘤患者中的益处,还需要交叉验证和标准化PD-L1水平检测。随着联合治疗用于疾病早期阶段的试验在继续招募患者,希望这种方法可带来GEA患者生存率的提高。
参考文献:
Ann Oncol. 2021;32(5):590-599.
京东健康互联网医院医学中心
作者:刘山水,医学博士、副教授。研究疾病领域为老年疾病及常见慢病,已在国内外医学期刊发表署名论文80余篇。
胃肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the stomach,HAS)是一个胃癌中少见的类型,具有特殊的临床病理特征。临床上以老年男性病人多见,血清 AFP 可不同程度升高,肝和淋巴结转移率高,预后比普通胃癌要差。
胃肝样腺癌同时具有腺癌和肝细胞癌样分化特征的原发性胃癌,是原发于胃黏膜腺体的肿瘤,但其肿瘤细胞中在形态学上具有腺样分化和肝细胞样分化。在肿瘤组织中可以检测到甲胎蛋白(AFP ),α抗胰蛋白酶(α-AAT )和α抗糜蛋白酶(α-ACT )阳性。研究报道大约 70%~80%的胃肝样腺癌患者会出现血清 AFP 升高。
胃肝样腺癌的症状无特异性,可以出现上腹部痛、腹胀或黑便等症状,就诊时往往绝大多数患者已属中晚期。胃肝样腺癌的治疗与普通的胃癌一样,原则是以胃癌根治术为主的综合治疗,但其预后比普通胃癌要差。
胃腺鳞癌是一种特殊类型的胃恶性肿瘤。临床上十分少见,至今国内外文献仅报道百余例。有文献报道,占全部胃部肿瘤患者的比例在 0.2%—0.7% 之间。多为男性发病,男女发病比率约为 3:1 。胃癌中绝大多数病理类型是腺癌,腺鳞癌中鳞癌成分的来源尚存在争议。主要有以下几种可能: 1 )发生于异位的鳞状上皮; 2 )起源于鳞状上皮化生; 3 )起源于多能干细胞直接向鳞癌成分分化; 4 )在原发性胃腺癌的基础上过度的鳞状上皮化生或鳞状成分异常性增生。胃腺鳞癌的临床表现和胃腺癌无明显差异,根据肿瘤的位置、大小一般表现为上腹部不适、疼痛、呕吐、发酸、进食困难等。治疗仍以手术切除为主。与胃腺癌的手术治疗相似,主要依据病变部位、大小、切除难易程度及周围器官侵犯情况决定手术方式。辅助化疗目前尚无标准的一线方案或指南推荐。化疗方案多以铂类联合氟尿嘧啶类药物为主,与多西他赛、伊立替康等药物的联合应用均有报道,在提高术后生存方面有一定作用,但总治疗效果仍不太理想。胃腺鳞癌的预后较差,应提倡早期筛查,尽量做到早发现、早诊断、早治疗。
端端是血友病基因携带者。血友病是一种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,对宝宝有着重大影响。如果父母一方患有血友病,宝宝就有一定几率遗传到该疾病。若宝宝不幸患病,轻微的损伤就可能导致出血不止,尤其是关节、肌肉等部位,反复出血可引起关节畸形、肌肉萎缩,严重影响宝宝的生长发育和生活质量。
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胰岛素抵抗可影响卵巢功能,干扰排卵过程。它可能导致雄激素水平升高,引起多囊卵巢、排卵异常,加大受孕难度。32岁的刘女士刚踏入备孕旅程,就遭受继发女性不孕症、同种免疫异常、胰岛素抵抗综合征等一系列复杂问题的阻击,同时她还伴有子宫腺肌症,备孕之路雪上加霜。
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44岁的陈女士,一直怀揣着对三口之家的美好憧憬,然而月经不规则、甲状腺炎,卵巢功能减退,AMH仅有0.56。甲状腺激素失衡可能干扰生殖系统的正常功能,包括影响月经周期和排卵。当 AMH为 0.56 时,表明卵巢功能减退,卵巢内的卵泡数量减少,卵子质量可能下降。
这使得排卵机会减少,且即使排卵,卵子的质量也可能不足以成功受孕。这些因素综合作用,大大增加了不孕不育的风险,对有生育需求的人来说是重大挑战,需要及时就医,进行全面的诊断和个性化的治疗。
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同时也顺利查收命运埋伏的惊喜,取卵5枚、养囊4枚,过筛2枚,1次移植,胚胎成功着床,圆了全家人多年以来的心愿。
手术医生:医师末永
手术日期:2020 年 4 月
一、案例介绍
介绍眼下脂肪去除案例。因眼部下方清爽在商务场合等有优势,男性对无痕手术的需求增加。男性与女性不同,有时会优先考虑脂肪去除手术节省时间和成本的优势,而非通过脂肪移动术维持体积。术后进展顺利,感谢患者配合。
二、风险、副作用及并发症
术后偶尔出现炎症导致粘连,必要时进行血肿清除、抗生素治疗等。
脂肪切除少可能残留凸起,可通过再次手术去除;因肌肉或皮肤松弛导致的下垂原则上保留,不适合再次手术。
脂肪体积减少可能导致下垂加重、皱纹增多,术后可能感觉眼下凹陷。
因骨骼结构、眼轮匝肌运动及皮肤松弛左右差异等不可控因素,可能导致左右差异。
三、手术方法
解决眼下黑眼圈问题。眼下脂肪去除(经结膜脱脂术),疼痛少,无需复诊。该手术是在下眼皮内侧轻微切开,切除多余突出的眼眶脂肪。
手术医生:院长高泽博和
手术日期:2021 年 8 月
一、GB 法 PLUS LIFT 案例介绍
GB 法是一种美容手术方法,即经结膜眼眶脂肪移动术(GB 法 PLUS LIFT)。它主要用于解决眼部下方的凸起和凹陷问题,通过特定的技术操作对眼眶脂肪进行移动,从而达到改善眼部外观的效果。
这种方法具有无需脂肪注入、剥离层再生粘连不易复发等优点,但也存在一些风险和并发症,如术后可能出现血肿、感染、无法完全平整、左右差异、神经损伤以及眼睑外翻等情况。
GB 法 PLUS LIFT 相较于单纯脱脂,会有 1 - 2 天左右稍长的肿胀期,但它无需脂肪注入,且因剥离层的再生粘连而不易复发,这是其主要优点。感谢患者的配合。
二、风险、副作用及并发症
血肿、感染、缝合不全、内线头外露 术后偶尔发生。必要时采取血肿清除、抗生素治疗、重新缝合、拆线等措施。
无法完全平整 眼轮匝肌、皮肤及皮下组织松弛,过去注射玻尿酸等产生的硬结等情况,即使眼眶脂肪移动良好,也可能导致无法完全平整。
出现左右差异 骨骼结构左右差异、眼轮匝肌运动及皮肤松弛的左右差异等手术操作无法控制的部分,可能导致结果出现左右差异。
三叉神经损伤导致知觉麻木 术中操作可能损伤细小知觉神经,导致下眼皮到脸颊、上唇表面知觉麻木。通常 1 年以内会缓解,但可能无法完全恢复。
血肿形成与眼睑外翻 若术后出现大量出血形成血肿,需适当进行清除术。若放任自然吸收,可能导致萎缩,使下眼睑外翻,治愈可能需要很长时间,重建可能需要皮肤移植。
三、手术方法
这是一种看不到疤痕的手术,可综合消除眼下的凸起和凹陷。GB 法 PLUS LIFT无需复诊。
手术医生:院长高泽博和
手术日期:2021 年 5 月
一、术后情况(第 7 天)
今天和介绍大家双眼皮全切及下垂矫正的案例。患者上眼皮的耷拉除了皮肤松弛外,还因眼皮自身重量。通过全切进行下垂矫正和双眼皮成形,按照术前期望,塑造出自然的效果,没有过度改变原有印象。
伤口恢复相对较快,1 个月后闭眼时已无明显不适感,患者很满意。感谢患者的配合。
二、风险、副作用及并发症
血肿、感染、缝合不全、内线头外露 术后偶尔发生。必要时采取血肿清除、抗生素治疗、重新缝合、拆线等措施。
过度矫正 术后眼睛睁得过大(过度矫正),会有令人惊讶的眼部外观,以及眼皮闭合困难、牵拉感、眼睛干燥等不适。会随时间改善,若症状固定则需重新切开矫正。
与理想效果的细微差异及左右不对称 术中虽会根据眼皮开合情况微调,但因麻醉影响不一定能完全调整好。受多种因素影响,术后效果与预期不完全一致,左右不对称也可能出现。需实际考虑是否可通过再次手术或修正手术调整。
线条浅、短、消失 创口愈合不佳会使线条变浅,可通过再次手术或埋线法加固修正。通过皮肤切除去除眼皮松弛使双眼皮变宽时,线条会变短。
切口深、厚重 切开法手术通常切口较深,双眼皮覆盖皮肤的厚度无法调整,请在术前模拟确认。
线条分叉、成三重 术后可能不会形成一条清晰的线条。可能对不平整部分进行切开调整,或进行眼角切开等。
疤痕有台阶感、异常凸起 虽程度不同但一定会留疤。有些疤痕可修正,但修正可能会给线条带来额外变化,对于皮肤余量不足情况下的疤痕修正需充分理解。
三、手术方法
熟练的美容外科医生仔细缝合,使疤痕不明显。切开眼睑下垂修正是通过切开双眼皮线条来进行眼睑下垂矫正的手术,适用于睁眼时黑眼珠被遮挡一半以上的重度眼睑下垂等不切开难以改善的情况。
近期,我有机会体验了日本的精密体检服务,来和大家分享分享感受。
一、体检预约
在决定进行体检后,我联系了专业的医疗顾问。他们充分了解我的赴日时间、行程计划、大致预算和想做的体检项目等需求后,为我预约了一家知名医院当天就能做完的一日体检套餐。通常日本医院及体检机构的预约时间需要提前 1 至 1 个半月,但借助医疗顾问强大的医疗资源优势,我的预约在一周内就完成了。
二、体检前准备
体检前几日,我收到了医院邮寄来的问诊表、采集器等资料。里面有详细的检查说明、确认书、前期问诊表,还有便检、尿检、咳痰细胞检查的采样工具和容器,所有容器都附有卡通图示说明,简单易懂。问诊表设置得非常细致,涵盖了家族病史、近期服药情况、饮食习惯、生活起居习惯等诸多方面。我不用担心看不懂日语,医疗顾问会事先一对一进行询问,并协助我填写问诊表。
三、体检当日流程
交通与翻译安排
体检当日,有专车接送我往返酒店,还有专业医疗翻译全程负责翻译,陪同我完成体检,随时协助解决问题。
体检环境与流程
体检中心位于医院的专属楼层,环境舒适,宽敞明亮。设有专门的更衣室,每个项目都安排在独立的房间里进行,流程合理,专人引导,不需要排队,完全预约制,非常注重隐私保护。
在体检之前,医院工作人员会再次确认核对我的问诊表信息,并对当日检查事项进行说明。每完成一个项目后,我可以先回到大厅的休息区等候休息,由护士安排引导去做下一个项目。
检查项目体验
所有项目检查细致、用时较长,充满人性化关怀。例如做 CT 检查时,护士会为我裹上毛毯保暖、戴耳塞遮噪音。做超声波检查使用的是温热啫喱,涂抹在皮肤上没有不适感,结束后还会用温热的毛巾帮我擦拭干净。
无痛胃镜检查也给我留下了深刻印象。如果无法做口腔进入式的胃镜,还可以选择用细小且无痛的鼻腔进入式胃镜检查。通过在鼻孔中滴入麻醉液,然后将极细的内窥镜由鼻腔插入至食道、胃部,从最深处开始缓慢检查并拍摄大量内部照片,医生还会一边检查一边说明进行到哪里,以缓解紧张情绪,必要时还可以取部分组织活检。
结果反馈
当日检查完毕后,医生会在现场进行总结和对已知结果的简单讲解,包括指标的正常范围及是否超标的严重程度。根据检查结果,如有必要进行更加细致的复查,院内会集合各科室最顶尖的教授专家服务于后续诊治。体检结束后,我可以前往医院顶层的餐厅用餐,窗外风景优美。
四、体检报告
大约一个月后,完整的体检报告(包括日语版和中文翻译版)邮寄到我手中。报告彩色印刷,内容详尽,对每项指标都有参考解释,并会给出需要进一步检查治疗的指导建议。
五、整体感受
这次体检体验让我充分感受到了日本医疗的 “工匠精神”。从预约到体检结束,每一个环节都充满了细致和人性化的服务。环境设施舒适,医生和护士态度亲切温和,检查项目精细准确。通过这次体检,我对自己的身体状况有了更深入的了解,也更加认识到精密体检对于健康的重要性。定期做精密体检可以有针对性地了解自己的身体状况,及时发现问题并采取预防或治疗措施,做到早诊早治,为健康保驾护航。
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