非小细胞肺癌

在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PACIFIC研究公布了5年总生存（OS）结果更新，显示Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受根治性放化疗后，使用度伐利尤单抗巩固治疗的5年OS率达到了42.9%。这项研究入组了713例Ⅲ期NSCLC患者，随机分为两组，一组接受放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗，另一组为安慰剂对照。结果表明，度伐利尤单抗组的中位OS为47.5个月，而安慰剂组的中位OS为29.1个月。同时，度伐利尤单抗组的3年、4年和5年OS率分别为56.7%、49.7%和42.9%，显示出长拖尾效应，部分患者有可能达到长期存活甚至治愈的状态。PACIFIC研究的结果已经被多个指南推荐，包括NCCN指南和CSCO指南，强烈建议Ⅲ期不可切除NSCLC患者在放化疗后使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗。

Ⅲ期NSCLC是一种异质性非常强的疾病，治疗需要多学科合作。多学科诊疗（MDT）模式可以帮助患者最大化获益。通过MDT，患者可以在更短的时间内接受最好的治疗，提高治疗效果，延长无进展生存期（PFS），并转化为OS获益。因此，对于Ⅲ期NSCLC患者，MDT讨论是非常重要的。

本研究旨在探讨胸腔镜肺叶切除术治疗早期非小细胞肺癌的临床效果。通过比较21例接受全胸腔镜肺叶切除治疗的患者和21例接受传统开胸手术的患者的临床资料，我们发现胸腔镜组的手术时间明显长于开胸组，但术中失血量、术后胸管引流量、术后住院时间和主观疼痛程度均显著低于开胸组。同时，两组在淋巴结清扫的数量上无显著差异。我们还检测了患者手术前后血清中C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素12（IL-12）的水平，结果显示，胸腔镜组的CRP和IL-6术后升高程度明显低于开胸组，而IL-12的水平则明显高于开胸组。这表明胸腔镜肺叶切除术对机体的损伤小、恢复快，并且可能有助于改善患者的预后。

在过去，对于疑似肺癌的患者，通过纤支镜、肺穿刺等检查确诊后，通常会根据分期选择手术、放化疗等治疗方案。然而，近年来的研究表明，这种方法远远不够，特别是对于晚期非小细胞肺癌的患者来说。为了更好地制定后续的治疗计划，必须进行基因突变检查以确定是否存在敏感型基因突变。

如果基因突变检查结果为阳性，建议使用靶向药物治疗，有效率高达70%，且总生存期也比传统的化疗等方法长；如果检查结果为阴性，则只能选择化疗或放疗等治疗方式。因此，仅有病理诊断是不够的，肺癌患者可能还需要进一步完善基因突变检查等，以便更好地指导治疗。

肺癌是当前全球发病率最高的癌症之一。非小细胞肺癌（NSCLC）占据了肺癌的85%至90%。传统的治疗手段包括手术、化疗和放疗，但五年生存率仍然不足21%。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，NSCLC患者的五年生存率有了显著提高。

免疫检查点抑制剂（ICI）在NSCLC治疗中扮演了重要角色。选择合适的治疗标志物对于提高治疗效果至关重要。PD-L1表达高、肿瘤基因突变负荷TMB高、肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润、微卫星高度不稳定即MSI-H、POLE或POLD1突变以及患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等特点的患者更适合接受免疫治疗。

ICI可以单独使用，也可以与化疗、放疗或靶向治疗联合使用。FDA已经批准了多种ICI用于NSCLC的治疗。例如，Pembrolizumab单药可用于一线治疗PD-L1阳性NSCLC患者，尤其是PD-L1高表达人群；Nivolumab与培美曲塞和铂类化疗联用可用于一线治疗转移性非鳞状NSCLC；Atezolizumab联合化疗可用于转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线疗法。

免疫治疗也可能引发一系列副作用，统称为“免疫相关不良事件”（irAE）。大约有2/3的患者会出现irAE，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。常见的不良反应包括皮肤毒性、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎和甲状腺功能减退。针对不同级别的不良事件，需要采取不同的治疗方式。

肺癌手术后，定期复查对于监测复发和新的原发性肺癌至关重要。根据ASCO指南，以下是一些循证医学建议，旨在帮助临床医师指导I-III期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）患者的影像学检查和生物标志物监测。

首先，建议患者在连续的两年内每隔6个月进行一次影像学检查，以监测是否有复发情况。之后，每年进行一次复查以监测是否有新的原发性肺癌。胸部CT扫描被认为是最佳的影像监测检查，而PET/CT扫描不应作为监测工具。循环生物标记物也不能用作监测复发的策略。

对于I-III期NSCLC患者，脑MRI不应被用作常规监测工具（尽管磁共振比CT更容易发现头部转移）。然而，对于未接受预防性头颅照射（PCI）的I-III期小细胞肺癌（SCLC）患者，脑MRI可以作为监测工具。建议在第一年每3个月检查一次，第二年每6个月检查一次。

在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，EGFR-TKIs（如易瑞沙、特罗凯、凯美纳等）被广泛应用于靶向治疗。然而，大多数患者在经历初步有效治疗后，会因获得性耐药而导致病情进展。目前，针对一线EGFR-TKIs耐药后的主要治疗策略包括：更换为化疗、联合化疗或抗血管治疗、EGFR-TKIs三线再次治疗、针对T790M突变阳性人群的第三代EGFR-TKIs治疗、联合局部治疗等。其中，“奥西替尼/AZD9291”是最为突出的选择，但T790M耐药突变仅占耐药比例的一半左右，仍有大量患者不适用于奥西替尼治疗。

2017年WCLC会议和ASCO会议中公布的两项研究为我们提供了更多其他治疗的证据。第一代EGFR-TKIs治疗后患者不同的进展方式反映了不同患者的原第一代EGFR-TKIs疗效、患者体力状况、肿瘤负荷变化状况等方面的区别，也与不同的耐药机制相关。目前已知的第一代EGFR-TKIs耐药机制主要包括T790M突变、c-MET扩增、PI3K突变、组织学转换以及目前尚不明确的多种分子机制等。基于耐药机制的治疗策略的选择可以为患者带来更大的生存获益。

根据患者的疾病控制时间、肿瘤负荷演变的不同，一般可将EGFR-TKIs治疗后的进展分为快速进展、缓慢进展和局部进展。对于局部进展患者，局部治疗后不同研究的PFS跨度较大、同一研究中不同患者之间PFS相差也较大，这显示该治疗策略可能会有其获益的优势人群。因此，选择合适的治疗策略至关重要。

多项研究表明，继续口服EGFR-TKIs联合局部治疗（包括放疗、手术、微波治疗等多种方法）在局部进展中的应用可以使患者获得显著生存获益。然而，这些研究样本量均较小，需要更多大规模的临床研究来验证其效果。

PD1/PD-L1免疫治疗药物在肺癌治疗中扮演着重要角色，尽管部分患者的治疗效果不明显，但这种治疗方法已经彻底改变了传统的治疗模式，甚至使得一些患者能够长期带瘤生存。目前，市场上有8种PD1/PD-L1免疫治疗药物可供选择，包括进口的O药纳武利尤单抗、K药帕博利珠单抗、T药阿替利珠单抗和I药度伐利尤单抗，以及国产的PD1抑制剂特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞丽珠单抗和替雷利珠单抗。这些药物虽然都可用于肺癌治疗，但其适应症略有不同，有些甚至仍属于超适应症使用。

最近，进口PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在肺癌领域获得了一项新的适应症批准。2021年6月22日，中国国家药品监督管理局批准阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于无EGFR突变和无ALK突变的转移性非鳞非小细胞肺癌患者的一线治疗。该批准基于全球多中心、开放标签、随机对照的III期对照临床研究IMpower132的结果，旨在探索阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类（卡铂/顺铂，APP组），对比培美曲塞+铂类（PP组）一线治疗EGFR/ALK阴性、未经化疗的晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，免疫联合组在无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面都有所改善，特别是在亚裔人群中，效果更为显著。

阿替利珠单抗此次获批的适应症为中国无敏感基因突变的肺癌患者提供了更多的治疗选择。然而，需要注意的是，药监局的批准并不意味着医保可以报销，医保适应症的批准可能会有所滞后。目前，阿替利珠单抗只有小细胞肺癌可以通过医保报销，其他适应症仍需自费使用，但有赠药政策，年费用大约在22万左右。

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率最高的恶性肿瘤之一，也是癌症相关的主要死亡原因。传统的放化疗方案对患者的获益有限，而靶向治疗仅对部分敏感患者有效。近年来，多项研究证实了程序性细胞死亡受体1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）检查点抑制剂在新辅助治疗和辅助治疗方案中的疗效。

特瑞普利单抗是中国第一个上市的原研PD-1抑制剂，已被批准用于联合标准化疗晚期驱动基因阴性NSCLC一线治疗。LungMate 002研究旨在探索特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC的安全性和有效性，并验证其使部分潜在可切除NSCLC降期后手术的可行性，及治疗过程中的疗效预测因素与转录组学特征。

该研究是一项由研究者发起的、开放标签、单臂、Ⅱ期临床试验。共有50例符合条件的患者入组，包括12例新辅助治疗前可手术与38例不可手术治疗的患者。研究结果显示，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为76.0%，接受手术患者均实现R0切除（100%），主要病理缓解率（MPR）高达55.6%，而且不良事件安全可控。

研究还发现，基线期壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）表达可作为一种预测新辅助免疫治疗反应的标志物，不同疗效的肿瘤样本中存在显著不同的转录组特征。这些结果表明，特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗II-III期NSCLC患者具有较高的ORR与MPR率，且治疗安全可控，患者在目前随访时间内预后较为理想，并且能将部分治疗前不可手术的患者降期转化为可手术患者，为更多患者创造手术机会。

非小细胞肺癌（NSCLC），包括腺癌和鳞癌，占据临床肺癌的80%。在这些病例中，绝大部分是不可切除的Ⅲ期肺癌患者。RTOG 0617研究是30年来首项评估肺癌最佳放疗剂量的研究，可能会改变临床实践。目前，非标准剂量（大剂量）放疗已在美国应用，特别是对于那些虽不可治愈但仍可接受积极治疗的Ⅲ期患者，因为其病变仍局限于肺和淋巴结而尚未发生其他部位转移。

该研究随机将423例不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者分为两组：放疗标准剂量（6周，30次，2 Gy/d，共60 Gy）±西妥昔单抗组或大剂量放疗（7周，37次，2 Gy/d，共74 Gy）±西妥昔单抗组。入组标准包括活检证实ⅢA/B，体能状态（PS）评分为0或1及1秒用力呼吸量至少为1.2 L/s。排除标准包括锁骨上或对侧肺门疾病，体重减轻至少10%及之前未接受手术。

结果表明，大剂量放疗并未改善患者的总生存（OS），而60 Gy剂量、非鳞癌和肿瘤体积小三个因素与OS显著相关。同时，大剂量组与标准剂量组在毒性反应方面没有显著差异。这些结果引起了医学界的广泛讨论和争议，关于是否采用大剂量放疗仍存在分歧。一些专家认为74 Gy的剂量对于不可切除Ⅲ期患者是有效的，而另一些专家则提倡60～74 Gy的剂量，具体选择取决于患者的肺、食管、心脏和脊髓的功能情况。

总的来说，RTOG 0617研究结果显示大剂量放疗对不可切除Ⅲ期患者的价值仍待进一步探讨。未来的研究可能会提供更多关于肺癌放疗剂量的指导，以改善患者的治疗效果和生存率。

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的恶性肿瘤，化疗是其治疗的重要手段。辅助化疗和新辅助化疗是两种不同的化疗方式，下面我们将对这两种方法进行详细的探讨。

辅助化疗

辅助化疗适用于哪些早期NSCLC患者？完全切除的NSCLC，辅助化疗可以改善远期生存。IA期不建议进行辅助化疗，而IB期伴有高危因素、切缘阴性者，可以考虑化疗。

多项研究表明，顺铂为基础的化疗可以预防复发。IALT研究显示，术后给予顺铂为基础的化疗或观察，5年总生存率分别为45%和40%，5年无疾病生存率分别为39%和34%。JBR.10试验也证实了辅助化疗的有效性，明显延长了总生存期和无复发生存期。ANITA试验和LACE的Meta分析也支持了顺铂为基础的化疗在NSCLC治疗中的应用。

新辅助化疗

新辅助化疗与辅助化疗哪个更可取？一些研究证明，新辅助化疗与辅助化疗相比，同样有效且耐受性更好。对于II或IIIA（T3, N1）期的患者，可以选择术前的新辅助化疗。

新辅助化疗和辅助化疗在实施中有哪些差异？术后辅助化疗存在合并症、难以耐受化疗等问题，而新辅助化疗可以提高完成率。NATCH的3期研究中，90%的患者完成了3周期的术前化疗，而术后化疗只有61%的完成率。

新辅助化疗的临床获益与辅助化疗效果相当吗？最近的随机试验发现，早期NSCLC术前与术后3年生存率分别是67.4%和67.7%，生活质量和“反应率”也相当。SWOG 9900研究和Scagliotti等的研究也证实了新辅助化疗的有效性。Song等的META分析显示，新辅助化疗可以延长总生存期。

哪些患者能从新辅助化疗中获益？有研究提示N2患者能从新辅助化疗中获益，其他研究显示早期肺癌都能从中获益。