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文章 临床笔记：男性不育症概论（三）诊断与治疗
对于男性不育患者病史采集与其它临床学科一样对于正确的诊断十分重要，临床发现对于男性不育症通过详细的病史采集可让25%的不育症患者获得诊断。 首先明确男女在一起的时间，即使未婚，同居一年以上，也符合不育症的诊断时间，有的病人虽然结婚时间超过一年，但分居的时间较长，存在性交频率不足。 第二要了解既往伴侣是否有妊娠史、生育史、流产史，这对于考虑原发或者继发性不育很重要，若存在反复流产、胎停育的情况，要注意检查染色体，排除遗传性疾病。 第三要询问是否避孕和避孕的方式及时间。 第四尤其关注既往病史，值得注意的有：既往有无流行性腮腺炎、麻疹感染史；有无急性尿道炎、睾丸附睾炎史；有无糖尿病、肝肾功能异常、甲状腺疾病、代谢综合征、血液性疾病、鼻炎及鼻窦炎、支气管哮喘及支气管扩张等病史；有无长期发热病史；有无使用利尿剂、H2受体拮抗剂、SAPA、抗抑郁药物等病史；有无放化疗史；有无生殖器、腹股沟、下尿路等手术病史；有无输精管结扎病史。 第五：询问性功能情况，有无ED、PE、射精障碍；有无射精，精液量、色泽、异味等。 第六询问遗传家族病史。最后:询问在外诊治情况，关注配偶的年龄、月经情况、在外检查及诊治情况。 关于男性不育症的体格检查（主要涉及专科检查）是在全身体格检查的前提下注重专科查体:体重、身高、臂长，胡须及喉结有无，说话的音调，乳腺发育情况等涉及第二性征的发育（有时要检查嗅觉情况），生殖器的检查:阴茎有无、有无双性畸形、阴茎大小长短、有无包皮包茎、尿道外口开口是否正常（有无尿道上下裂）；阴囊及阴囊内容物的检查：阴囊局部是否有皮炎及皮肤增厚、阴囊是否下垂、阴囊是否肿大（红肿）、阴囊透光试验是否阳性、阴囊内是否扪及睾丸及附睾（睾丸容量、附睾大小、有无触痛）、是否扪及包块及结节，是否扪及输精管及结节，双侧是否扪及曲张精索静脉，Valsalva是否阳性。DRE检查主要了解前列腺、精囊、盆底及肛管情况：前列腺大小、质地、中央沟是否存在、是否扪及包块就结节、是否有触痛；是否扪及肿大的精囊、盆底是否紧张或者松弛、肛管内是否扪及包块、是否有触痛、指套上是否有血、肛门是否狭窄等。 对于男性不育症的辅助检查包括以下几个方面：（一）精液及精浆分析（二）涉及生育的内分泌检查如：性激素、甲状腺激素、血糖等，有时要了解睾丸的储备功能需检查血清或者精液的抑制素B或者抗苗勒氏管激素（三）几个与男性生育关系密切的周围血液检查如抗精子抗体、TORCH、染色体核型和微缺失、肝肾功能和血脂、血型等。（四）涉及传染病的检查：甲乙丙丁戊型肝炎、梅毒、获得性免疫缺陷综合征、NG、CT、UU、HPV、HSV等。（五）影像学检查包括：泌尿生殖系、甲状腺、乳腺彩色多普勒检查；TRUP;输精管造影、泌尿生殖系及脑垂体CT/MRI检查等;（六）睾丸活检及睾丸、附睾探查等;（七）有性功能障碍的需进行性功能方面检查。这些检查的目的是判断男性生育能力，是否存在器质病变导致的生育力下降或者障碍，值得注意的是目前大多不育症通过现有检查找不到病因，可能仅为精液参数的异常（当然精子参数正常患者也存在），同时临床中发现部分不育患者其精液参数可能高于正常底线，有的正常自然生育男性其精子参数可能低于正常指标底线，这说明目前对于男性不育症的检查还存在局限性。晚近对精液的分析采用油镜及电子显微镜下进行计算机自动分析（CASA），对于精子的形态、结构和各级精子细胞、凋亡的精子分类分析更为详尽，其精子形态的分析对于进行ART很有指导意义(包括精子染色、精子DNA、精子碎片及缺陷精子等)。在患者需进行ART时，应完善其它相关检查。 男性不育症的诊断依据WHO的意见分为五个大类和数十个小类:一类：原发性不育、继发性不育和混合性不育；二类：病因明确的不育：性腺感染、免疫性、血管因素（1、精索静脉曲张2、隐睾）、性功能障碍（1、ED2、早泄）、射精障碍（1、逆行射精2、不射精3、精道梗阻）、先天性因素（1、无睾症和类无睾症、2、先天性输精管及附睾缺如3、尿道下裂）、染色体及遗传因素（1、染色体核型及数量异常-Klineflter2、染色体结构异常3、Y染色体AZF微缺失）、外伤、手术及结扎术后、内分泌因素（1、Kallmann综合征2、选择性FSH缺失3、选择性LH缺失4、高泌乳素血症）、理化及环境因素（辐射、高温）、食物及药物因素等；三类:不明原因不育（特发性不育）：（1、特发性无精子症2、特发性少精子症3、特发性弱精子症4、特发性多畸形精子症5、特发性少、弱、畸形精子症）四类:精液及精浆异常：1、无精子症2、多精子症3、少精子症4、弱精子症5、多畸形精子症6、少、弱、畸形精子症7、白细胞精子症8、菌精子症9、隐匿性精子症10、精液不液化症。五类、梗阻性无精子症和非梗阻性无精子症。特别注意全身疾病和性生活方式不正确（射精方式、性生活频率不足、性生活时间等）引起的继发性不育，同时需要说明的是上述诊断分类并未列举男性不育症的诊断名全部，仅列举常见疾病和说明诊断名的描述方法。另外中华医学会男性不育诊治指南（2013年9月）将男性不育症可简要分为4大类和16小类，予以提出供大家参考如下： 性交和/或射精功能障碍 精子和精浆检测异常与否 不明原因性不育 单纯精浆异常 男性免疫性不育 病因明确 医源性因素 全身性因素 先天性因素 获得性睾丸损伤 精索静脉曲张 附属性腺感染性不育 内分泌原因 其他病因 特发性少精子症 特发性弱精子症 特发性畸形精子症 梗阻性无精子症 特发性无精子症 男性不育症的治疗:男性不育症的治疗目的是最终让配偶妊娠及生育，所以不同于其它疾病，在整个治疗过程中需女方积极参与（如性交的频率和时间），目前获得生育的方式有：配偶自然生育、IUI（AIH/AID）、IVF-ET、ICSI及其供卵和代孕。值得注意的是能够通过治疗达到自然生育的目的，不要首先就盲目采用ART；另一方面男方或者（和）女方因素不能通过常规治疗获得自然生育疾病，或者通过几个周期治疗仍难以获得自然生育，应果断采取ART获得生育（尤其年龄超过35周岁的女性）。 进行ART获得生育也不是百分之百，目前各家生殖中心对于采用ART的不同方式的成功率报道不一，但大多在50%左右，当然对于每对不孕不育夫妇，采用何种ART应根据生育力评估的结果，掌握好各种ART的适应症和禁忌症，不要认为三代试管婴儿最好，ICSI操作技术要求高，也有一定并发症存在。 需要值得重视的是行ART获得生育时可能涉及法律和伦理问题，在我国代孕是一种违法行为，各家生殖中心均未采用代孕技术，同时AID可能涉及伦理性问题，不能私自买卖，只能采用精子库六个月后冻精（主要是STD的筛查），因此不能采用鲜精。 如果不孕不育夫妇有染色体及遗传性方面问题；频繁流产、胎停育、宫外孕等在行ART时需进行胚胎植入前遗传学诊断（PGD），于此需选能够进行三代代试管婴儿的辅助生殖中心。 关于男性不育症药物及手术治疗问题：药物治疗目前没有一个统一的规范化的标准，WHO、欧洲泌尿外科学会（EAU）及中华医学会泌尿外科专业组曾出台了几个指南可以作为治疗参考。 男性不育症的手术治疗目前朝着微创和显微方向发展，其特点是微创、精细，涉及几个方面：一是梗阻性精道的复通，包括输精管由于外伤、手术、节育结扎术后及感染等造成的梗阻行输精管端端吻合、输精管附睾吻合（临床发现由于感染因素造成的输精管继发性梗阻复通率极低）及射精管梗阻经尿道行射精管切开，事实证明显微吻合可提高成功率。二是隐睾行隐睾下降固定术、隐睾切除术及睾丸自体移植术。三是阴茎畸形包括先天性尿道上下裂、小阴茎、阴茎硬结症（阴茎弯曲）、两性畸形等行矫正手术。四是精索静脉曲张行精索内静脉高位结扎术，近年来多采用腹腔镜手术效果更好。五是影响睾丸生精功能的睾丸鞘膜积液、疝内容物已掉入阴囊的腹股沟斜疝需相应手术处理。六是经皮穿刺睾丸或者附睾管抽吸取精检查(PESA/MESA)和行ART；睾丸活检；阴囊探查及输精管造影等。
柏林
副主任医师
成都九龙医院
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文章 临床笔记：人工受精技术（下）
人工受精技术（ AI）是近30年来发展迅速的一种辅助生殖技术，极大的造福了人类。辅助生殖技术（ART）是指利用现代医学的最新成果用人工的手段代替自然生殖过程的一部分或者全部的技术。人类辅助生殖技术的分类如下：辅助生殖技术包括有性生殖和无性生殖，前者包括人工授精（夫精人工授精、他精人工授精和混合精液人工授精）、体外人工受精（IVF/ICSI）和代孕母亲；后者主要指克隆技术。 AI是指通过非性交的方法将精子置入女性生殖道或子宫内，使精子与卵子结合达到受精目的的一种医学助孕技术，是应用最早和最基础的人类辅助生殖技术。 AI根据所使用的精子来源分两大类，一是夫精人工授精（AIH）使用患者丈夫精液进行人工授精；二是供精人工授精（AID）使用志愿者供者精子进行人工授精。 AIH适应症：1、男方因少精（每毫升精液小于2千万个精子）、弱精、精液液化异常、性功能障碍（阳痿、早泄）、生殖器畸形、逆行射精等原因引起的不育。2、女方因宫颈粘液分泌异常、严重宫颈炎、宫颈糜烂、阴道痉挛、生殖道畸形以及心理因素导致性交不能等不育。3、部分免疫性不育。4、精液量过少或者过多，小于1毫升或大于8毫升。5、原因不明的不育（10%左右）。AIH禁忌症：1、输卵管双侧梗阻。2、男女任何一方患有生殖泌尿系统急性感染或性传播疾病。3、男女任何一方有严重的遗传、躯体疾病或精神心理疾病（尤其女方）。4、男女任何一方接触致畸量的射线毒物药品并处于作用期。5、男女任何一方有吸毒等不良嗜好。 AID适应症：不可逆的无精子症（比以往的条件要严格，以往严重的少精子症、弱精子症和畸形精子症，输精管复通失败也是适应症）；男方和/或家族患有不宜生育的严重遗传性疾病；母儿血型不合不能得到存活新生儿。AID禁忌症：输卵管双侧梗阻；2、男女任何一方患有生殖泌尿系统急性感染或性传播疾病。3、男女任何一方有严重的遗传、躯体疾病或精神心理疾病（尤其女方）。4、男女任何一方接触致畸量的射线毒物药品并处于作用期。5、男女任何一方有吸毒等不良嗜好。 AI前准备工作：1、准备生育证明：准生证、身份证、结婚证，计划二胎必须是当地政府颁发的正式文件，准生证效期1年。2、筛选患者：体格检查无法耐受促排卵及妊娠的内外科疾病，明确不孕原因，除外禁忌症。3、签署知情同意书：介绍治疗过程、成功的可能性（目前的成功率15%左右），可能的并发症及治疗方法（OHSS等）、治疗费用等，签署相关的知情同意书，包括超促排卵知情同意书、人工授精知情同意书、多胎妊娠减胎知情同意书、人工授精随访知情同意书和精子冷冻保存和复苏知情同意书。 Al常规实验室检查：男女双方肝功、肝炎四项、HIV、梅毒、血型、尿常规检查、血细胞分析（必做）；女方精子抗体、内膜抗体、磷脂抗体、优生四项；白带常规、细胞涂片、生殖道病原体（必做）；男方精液常规及精子运动轨迹分析（必做）其他检查包括：子宫输卵管碘油造影检查；超声排卵检测；胸片、心电图；家系中有遗传患者的，必要时一方或双方染色体检查（需要提前预约）. AI前女方的药物促排卵和监测卵泡发育（适用于各种ART），人工受精可以在自然周期或药物促排卵周期进行，大多数助孕中在实施人工授精前均采用人工促排卵技术，以便能更好的促使卵泡的发育与成熟，保证子宫内膜与成熟卵泡发育的同步性，改善黄体功能，克服排卵障碍，人为控制排卵时间，从而达到提高受精的成功率；由于促排卵后多胎比例明显上升，因此应严格掌握促排卵的指征和促排卵药物的品种、剂量，控制好卵泡发育的个数，尽可能避免多胎妊娠。一旦发生多胎妊娠，及时实施选择性减胎术治疗。常用促排卵方案:CC+HCG;CC+HMG+HCG;HMG+HCG.CC+HCG于月经周期第5-9天口服CC，每日一次，每次50-100毫克，接着口服小剂量雌激素，乙烯雌酚0.25毫克/天或补佳乐0.5毫克/天，连续7-15天，自月经周期第11天起开始B超监测卵泡发育，主导卵泡直径达到18毫米以上时，子宫内膜厚度达到10毫米，肌肉注射HCG5000-10000IU.CC+HMG+HCG于月经周期第3-7天CC，每日一次，每次50-100毫克，月经周期第8、第10天每日注射HMG75-150IU，自月经周期11天起开始B超监测卵泡发育，根据卵泡发育情况，隔日注射HMG75-150IU，主导卵泡直径达到18毫米以上时，子宫内膜厚度达到10毫米，肌肉注射HCG5000-10000IU。HMG+HCG于月经周期第5天开始用药，起始剂量根据卵巢功能而定（预先做克罗米芬或HMG刺激试验），一般每天75-150U，至月经第10-11天开始观察卵泡发育和子宫内膜生长情况，视卵泡和子宫内膜生长程度决定用药剂量，一般可以75-300U/日，隔天做B超监测卵泡和子宫内膜的发育，调整用药剂量，直至最大卵泡直径达到18毫米以上，子宫内膜厚度达到10毫米，一次肌肉注射5000-10000IUHCG.FSH+HCG 1、于月经周期第5天开始用药，起始剂量一般150-300IU/日，月经第10天阴超观察卵泡发育和子宫内膜增长情况，根据卵泡和子宫内膜生长程度及血E2浓度调整用药剂量，隔天做B超监测卵泡和子宫内膜的发育，测血E2浓度，直至主卵泡直径达到18毫米以上，内膜厚度达到10毫米，血E2浓度达到1500-2500IU/L，一次肌肉注射5000-10000IU的HCG。2、这种用法主要针对卵巢功能较差，如多囊卵巢综合症（PCOS）患者，这些病人血LH水平较高，应用HMG促排卵容易引起刺激过度（因为HMG中含有75IU的FSH和75IU的LH），因此单独应用FSH效果更好些。 卵泡发育的监测：包括超声监测、激素测定(E2和LH分泌峰的监测)、宫颈评分（出现羊齿状结晶，综合评分在9分以上）、子宫内膜监测（A、B型子宫内膜，厚度在8毫米以上，妊娠率相对较高）。超声卵泡监测，进入监测期间后可以隔天或每天进行B超监测，卵泡成熟征象:卵泡直径大于或等于18毫米，部分卵泡内壁可见半月的突起，称为“卵丘征”。排卵征象：成熟卵泡消失或明显缩小或形状不规则，内部结构模糊，有时子宫凹内可见游离液体。激素测定：E2卵泡发育过程主要分泌雌二醇，循环中95%的E2来自优势卵泡，排卵24-36小时E2达到高峰，排卵后循环中的E2迅速下降，3天时间降到最低值，约为峰值的50%，排卵后一周左右黄体形成，E2再度升高形成第二峰，LH峰之前每个直径17毫米以上的卵泡E2水平平均250-500pg/ml。LH测定：卵泡成熟，E2达到高峰诱导LH峰的出现，LH峰引发排卵。血LH峰的起始在排卵前32小时，顶峰在排卵前16.5小时出现，尿LH峰比血LH峰晚出现6-7小时，与血LH水平有很好的相关性并尿LH检测快捷方便。在卵泡近成熟时每隔4-6小时测定一次，排卵一般在尿LH峰出现的 14-28小时内发生。宫颈评分：宫颈及分泌粘液随E2水平的变化呈现周期性变化，随着卵泡的发育，体内E2分泌增加，分泌粘液量增多，清澈透明象蛋清样，宫颈口松弛张开，拉丝度增加，出现羊齿状结晶。排卵后受孕激素作用，粘液分泌量减少，变为浓稠，形成粘液栓，宫颈口闭合。综合评分在9分以上，表明反应良好。子宫内膜检测：A型子宫内膜，呈三线状，在子宫纵切面可以看到三线形强回声；B型子宫内膜：内膜与周围肌层等回声，中线回声可见但不强；C型子宫内膜：内膜与周围肌层相比较呈均匀的强回声；A、B性子宫内膜，厚度在8毫米以上，妊娠率相对较高。目前主要采用阴道内超声检查的方法来检测排卵（包括卵泡大小和子宫内膜厚度/分型），必要时结合性激素测定（LH/E2）和宫颈粘液评分。 AI的时机：当主导卵泡直径大18-20毫米时；血E2水平大于300pg/ml;宫颈粘液+++-++++及典型羊齿状结晶；血或尿LH水平开始上升大于基础值的二倍。予以肌肉注射HCG10000IU，因为卵子排放大约在HCG注射后34-36小时。确定24-36小时后行IUI. AI精液标本处理：采集精液前应禁欲3-5天，手淫法采集标本到无细胞毒性的无菌容器中，要标明姓名、日期和采集时间。标本采集要完整，部分前列腺炎症或白细胞精子症患者可采用分段法采集。精液标本采集后置于25-35摄氏度环境中，待其液化后进行处理，处理前放置时间应不超过一个小时。精液采集后进行精液常规分析（WHO2010年标准）。人工授精处理前精液标准：精子密度在1千万以上；A+B小于50%但大于25%；畸形精子数量小于70%；白细胞小于1百万/ml，每个视野小于20个/20倍。 人工授精精液处理常用试剂，人工合成血清代用品或胎儿灭活血清；精子培养液：胎儿灭活血清或10%的白蛋白配成；目前常用的COOK公司精子培养液和密度梯度离心液。 授精用精子制备： 1、上游法：（原理）利用活动精子自主泳动能力，会从试管底部向上游动，接近培养液的液面层。而活动能力差的精子、死精子、凝集的精子以及其它细胞成分则留在试管底部。通过吸取试管液面层的培养液，就可收集到活力较好的精子，达到优选精子的目的。上游法可以收集到更多的活力较好的、形态正常的精子，此法适用于正常精液标本，对于少、弱精症效果较差。2、密度梯度离心法：（原理）将培养液配成由低到高的不同浓度的梯度层，把液化的精液置于最上层。离心后，根据精子质量不同以及其它成分比重的不同，进入到不同的浓度层，只有活动力高的精子能够逆行穿越密度梯度到达分离液的底层，由此可摹集得到活动力高的精子。活力差的精子进入到低密度层，而白细胞及其它一些细胞进入到与精液相交界层内，用这种方法可将质量好的精子分离出来。其优点是精子得率高、能分清其他细胞及杂质，染色体损伤小。另外经过多层密度梯度离心还有可能分离出各种病原体，尤其对精液十分粘稠和少、弱精患者有较好的分离效果。 人工授精处理后精液标准：抽吸分离处理完毕的试管底部精液0.5毫升，混匀后取10ul样本，涂片并计数，其前向运动精子总数不得低于1百万，即可行宫腔内人工授精；如果最终结果低于该数值，应当立即向负责行IUI的临床医生报告，进行和病人沟通，同时征求病人的意见。 逆行射精的精液处理：1、碱化尿液 在取精前二天，每天喝1.5升4-5%碳酸氢钠溶液，取精前1小时再喝200毫升5%左右的碳酸氢钠溶液，然后派去小便，夫妇同房或手淫，10分钟后收集小便。2、处理尿液 将取出尿液马上1200转/分钟，10分钟，弃去上清液，在沉淀物中加入精液洗涤液洗涤，最后加入0.8-1.0mlEarls精子培养液，混匀，放进37摄氏度含5%浓度的二氧化碳培养箱内上游20-30分钟，即刻授精。 冷冻精液的人工受精：（操作步骤）将快速复温的液化精液置于锥底试管内，加入Earls精子培养液或其它精子洗涤液1-2毫升，1000转/分钟离心10分钟，轻轻吸去上清液，再加入Earls精子培养液或其它精子培养液1毫升，轻轻摇，将试管竖直置于37摄氏度恒温箱内10分钟，吸取上层液体0.5-0.8毫升做IUI。（卫计委人类精子管理办法规定严禁使用供者新鲜精液做AID）. 受精时间， 一般肌肉注射10000IU的HCG后36-48小时进行人工授精，因为卵子排放大约在HCG注射后36-40小时；有的生殖中心采用二次受精法，即24小时和40小时各授精一次，以提高授精率；也有的辅助生殖中心在超声波证实排卵后进行授精，当然也有侧血中LH峰值出现24小时授精。然而各种方法最后的授精率都没有显著差别，因为在排卵前后12小时内都是授精的理想范围，一般不会影响精卵授精的质量。 受精方法及黄体支持与妊娠：取膀胱截石位，生理盐水擦洗外阴、阴道及宫颈，抬高臀部，注射器内先吸取培养液，接上授精导管，将培养液推出，冲洗授精导管，抽取0.5毫升制备好精子悬液，经宫颈进入5-6厘米处处，将精子液注入子宫，缓慢退出导管，原位休息15-30分钟。术后黄体支持与妊娠：1、黄体酮支持 于人工受精后第二天复查，如卵泡已排除，则每天肌肉注射20-40毫克的黄体酮，同时加用地屈孕酮10毫克po Bid;2、HCG支持 排卵后肌肉注射HCG2000IU，三天一次，一般用三次。值得一提的是有卵巢刺激过度综合征（HOSS）迹象或者已出现HOSS症状的患者，禁用或停用HCG，以免引起或加重HOSS。 术后随访和影响人工授精妊娠率的因素，人工受精后第15天，可以测定B-HCG.如果阳性，说明妊娠，继续黄体支持，隔日复查B-HCG、E2/P以便了解妊娠是否正常。目前发现影响人工授精的因素包括：适应症、患者年龄、自然周期与促排卵周期、HCG注射与授精时间、精子制备技术、授精技术和单次与重复授精。
柏林
副主任医师
成都九龙医院
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文章 临床笔记：乳腺增生性疾病（二） 乳腺腺病
乳腺腺病是常见的乳腺增生症的一种类型。其临床症状与单纯性乳腺上皮增生症（乳痛症）相类似，但在体征上与囊性增生病相近似。好发于30-40岁的中年女性。其病因一般认为和内分泌及精神因素有关，即可能与卵巢功能紊乱，雌激素与孕激素比例失常，黄体分泌减少，雌激素、泌乳素分泌增多，导致乳腺组织增生而发病。 其病理特征：在大体形态上手术切除标本多为灰白色较坚硬的肿块，无包膜与正常乳腺组织边界不清，肿块或结节可为1个或多个，其大小多在2cm以内。切面见灰白色或棕色半透明的颗粒状改变，有时和乳腺癌不易区别。乳腺腺病在镜下的病理特征其主要改变可分为3型或3期：1、小叶增生型，为腺病的早期形态，主要为乳腺小叶增生，小叶内导管及腺泡均增生，数目增多，小叶体积增大，纤维组织轻度增生，小叶内及小叶间有淋巴细胞侵润，小叶境界仍保持清楚，小叶形态不规整或小叶间相互靠近，此型又可分为：腺泡型腺病，主要是小叶内腺泡增生，数目增多，腺泡上皮增生成两层或多层并充满腺泡腔中；腺管型腺病，主要为小叶内末端导管增生及腺泡导管化，导管数目增多，有的导管上皮增生呈乳头状突入管腔。2、纤维腺病型，腺病的中期形态，此时小叶内腺管和纤维组织都增生，并有不同程度的淋巴细胞侵润，增生的纤维组织将腺管彼此分开，小叶结构紊乱，腺管上皮增生呈多层或形成乳头状、筛状，甚至完全充满管腔，小叶内导管扩张形成微囊，当腺管和纤维组织进一步灶性增生时，可形成纤维腺病瘤。3、硬化性腺病型，为纤维化期，是腺病的晚期表现，其特点是小叶内纤维组织过度增生，致使管泡萎缩乃至消失，只残留萎缩的导管，见腺管受挤压扭曲变形，上皮细胞体积变小，深染，但细胞无异形性。由以上病理分型可以看出乳腺腺病是由轻到重的渐进性病变过程，是多种形态的病变组合，每一时期是以某一种形态为主要变化，分别出现不同的大体形态和临床表现。 本病好发于30-40岁中年妇女，平均年龄35岁，发病至就诊时间约2年左右，发病年龄较乳腺囊性增生病早5年左右。乳腺周期性疼痛和肿块为本病的主要表现，即月经前乳腺胀痛加重、肿块增大，行经后疼痛减轻或缓解、肿块变小。此种周期性疼痛常因病变分型而不一，在小叶增生型时，周期性疼痛非常明显；纤维现病型则疼痛减轻；硬化性型时几乎无疼痛；常为胀痛、针刺样痛或隐痛，可向患侧腋窝、肩部放射。乳房肿块常为多个，常累及两侧乳腺，但也可单发，肿块一般较小，直径多在2cm以上，肿块形状不一，呈片块状、结节状和条索状等，边缘不甚清楚；肿块硬度随纤维组织增生的程度而不一，小叶增生型时质韧；纤维腺病型时质中等；硬化性腺病型质硬，有时误诊为癌；肿块触痛以小叶增生型明显；纤维腺病型次之；硬化性腺病时无触痛。小叶增生型患者月经经常不规则，经期短，月经量少，乳房肿块和疼痛常因胸闷不舒，性情急躁等情绪变化而改变，尤以小叶增生型患者，当情绪波动生气后疼痛加重，肿块增大变硬。本病主要与乳腺癌作鉴别，特别在硬化性腺病型时，乳腺出现质硬，边缘不清楚的无痛性肿块容易误诊为乳癌；若诊断有困难时刻行钼靶X线摄影、肿物细针吸取细胞学等检查，常能协助诊断。 其治疗包括以下几种措施；1、中医中药治疗，采用疏肝理气、化瘀散结的治疗，可用中成药乳癖消片、乳疾宁片、乳康片、乳结消颗粒等药内服；还可选用乳结消贴膏及药物胸罩外用。2、碘制剂治疗，常用5%碘化钾溶液10ml，每日3次，口服，或复方碘溶液（卢氏液），其液每10ml内含碘0.5g、碘化钾1g，常用量为0.1-0.5ml（3-5滴），每日3次口服。3、维生素药物，维生素药物具有保护肝脏作用，可改善肝功能，从而加强肝脏对雌激素的灭活作用，调节性激素代谢。同时还能改善自主神经功能，达到治疗本病的目的。维生素A可促进无活性的过氧雄烯酮及孕烯酮转变成活性雄烯酮和孕酮，后两者有拮抗雌激素作用，常用剂量为每次2-5万u，每日3次口服。每次月经结束后连用2周，如大剂量久服，可引起食欲不振、腹泻、四肢疼痛、肝脏增大、嗜睡、呕吐等不良反应。维生素E，是一种抗氧化剂，可抑制细胞间变，调节卵巢功能，使血清黄体酮/雌二醇比值上升，使成熟卵泡增多，黄体细胞增大，并抑制孕酮氧化，增加了孕酮的作用，从而纠正体内分泌紊乱。常用剂量为每次100mg，每日3次口服，连用3个月。其优点无不良反应，价格低廉。维生素B6主要参与蛋白质及氨基酸的代谢，其缺乏可引起经前紧张雌激素过剩，本药对调节激素平衡有一定作用，每次20mg，每日3次口服。4、激素治疗。一般主张不宜长期常规使用，因为如用之不当可产生体内激素平衡紊乱，只有其他疗法无效时或患者疼痛症状较重时，才可慎重应用。雄激素疗法：甲基睾丸素，每次5mg，每日2-3次，口服，每月总剂量不应超过300mg，长期应用可引起女性患者男性化等不良反应；丙酸睾丸酮，每日25mg，肌内注射，共3-4天，如超量或长期使用，也可引起与甲基睾丸素相同的不良反应；丹他唑，每次200-300mg，每日2-3次，口服；三苯氧胺，对症状较重的患者，采用持续给药，每次10mg，每日2次，口服。对一般患者采用周期性给药，在月经后2-5天开始口服三苯氧胺，供用药15-20天，邢颖等采用三苯氧胺10mg，每日2次，1个月后改为10mg，每日1次，维持2个月为一疗程，结果证明近期疗程较好，但停药后有一定的复发率。服药较长的病人，停药后复发率减少，复发时间也较晚。溴隐亭，据文献报告总有效率可达70-97%，其给药方法可分为持续性给药，即从月经来潮后第5天开始给药，到月经来潮时停止，连续停药4天，从小剂量开始，第一周前3天1次服用1.25mg每日2次，后4天改为每日3次，第二周前3天，1次用2.5mg；每日2次，后4d均为每日3次，每次服用2.5mg，以后一直维持此剂量不变。周期性给药即月经来潮后的第11-13日，每日用药1.25mg,第14日至下次月经来潮时服用1.25mg，每日2次，用药时间不超过6个月。 手术治疗：经过药物治疗疗效不明显，或临床上不易与乳腺癌相鉴别时，可采用手术治疗，手术方法包括肿块局部切除、肿块较多者可行经皮下乳腺全切除术。术中最好做冰冻切片，避免误诊而行不应作的乳腺癌根治术。切除标本送病理活检，以明确诊断。
柏林
副主任医师
成都九龙医院
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文章 临床笔记：乳腺增生性疾病（一） 概述和单纯性乳腺上皮增生症
乳腺增生性疾病又称乳腺结构紊乱或乳腺增生症，是临床上常见的一种乳腺疾病，其发病率约占育龄妇女50%，常因内分泌紊乱及精神因素所引起。临床特点是乳腺出现肿块及胀痛，每随月经周期变化而表现相应的加重或减轻，一般在经前加重，经后减轻。本病可发生于青春期以后任何年龄，但以中年妇女多见。大龄未婚、已婚未育、已婚不哺乳、性格忧郁、易生闷气、急躁偏激易得此病。其基本病理变化可分为导管及腺泡上皮增生、腺体增生、囊肿形成、上皮化生、间质增生5种。 长期以来各家对本病的认识不尽一致，因此对其命名繁多，如囊性乳腺病、乳腺纤维囊性病、乳腺囊性腺病、性乳腺、囊肿性脱皮性上皮增生病等。1981年世界卫生组织（WHO）国家肿瘤组织将其分为单纯性乳腺上皮增生症（乳痛症）、乳腺腺病和乳腺囊性增生病。乳腺增生症的各种病变，既可以是本病的不同发展阶段，由可彼此共存，或以某一种病变为主，或几种病变共同组成不同的疾病，这些病变或疾病间可过渡，也可不过渡而直接演变。本病既非炎症，又非肿瘤，而是一种乳腺组织增生性疾病。 单纯性乳腺上皮增生症又名乳痛症是乳腺增生的早期阶段，多见于青年女性，特别多见于大龄未婚、已婚未育、已婚未哺乳的妇女。其病因与长期精神紧张、劳累过度、晚婚晚育、神志不畅、所欲不遂等因素作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，使垂体前叶与卵巢的功能调节关系失常，引起内分泌紊乱，雌激素和孕激素比例失常，黄体素分泌减少，雌激素、泌乳素分泌增多，导致乳腺组织增生与复旧不全，致乳腺导管上皮、腺上皮及间质纤维组织不同程度的增生，引起乳腺胀痛及结节形成。病因消除可恢复，大多属生理性增生。 其病理学特点：大体形态 乳腺增生的病变区质地坚韧，无包膜，与正常组织界限不清，切面呈灰白色小颗粒状外观；镜下所见 末端乳管和腺泡上皮增生并脱落，使得乳管膨胀而胀痛，引起乳腺导管扩张而形成小囊肿；乳腺小叶内纤维组织增生，小叶间互相融合；小叶间质有淋巴细胞侵润。 临床表现：本病主要临床症状乳房胀痛及肿块具有明显的周期性和自限性特点。乳房胀痛，即月经来潮前3-4天开始出现乳腺间隙性胀痛，经后锐减，呈周期性，疼痛科分为弥漫性钝痛或为局限性刺痛，一般仅累及一侧为重，疼痛大多仅限于乳房的某一部分，约50%位于外上部，20%位于中上部，痛处有压痛，疼痛有时很剧烈，并有放射痛，随情绪波动或劳累、阴雨天等而加重，患者大多数月经期短，且量稀少，情绪稳定或心情舒畅时，症状可减轻，随喜怒而消长，疼痛发作时对外界刺激很敏感，如衣服摩擦，走路稍快，上肢活动稍猛，均可加重乳腺疼痛。乳内肿块，患者多为发育较差的小乳腺，半数可触及增厚的乳腺区或有细结节感，意外上象限多见。经前变大、变硬，经后缩小变软。 其诊断：根据乳房胀痛及乳内肿块具有周期性，即经前加剧，经后锐减；疾病的自限性及有时反复，往往在发病几年或更长时间后，症状好转或消失，但有时反复；患者为育龄期妇女，常能得出诊断。 关于单纯性乳腺上皮增生症的治疗：向病人讲清本病的性质属一种生理性良性病变，而且有一定的自限性，以解除病人的思想顾虑，多数患者可不需任何治疗。若疼痛剧烈者，可酌情给予小剂量的镇静剂或考虑药物治疗，目前国内多采用中医中药物治疗，按疏肝理气止痛原则，给予中成药如乳癖消片、乳结消颗粒、乳康片等治疗，或给予汤药煎服；也可采用中药乳罩及乳结消贴膏外用。 复习相关文献有关药物治疗的方法有：1、碘制剂治疗，碘制剂有碘化剂或复方碘溶液，用碘制剂可改善患者乳痛症状。其作用机制是碘制剂作用于垂体前叶，使其产生黄体素，降低体内雌激素水平，恢复卵巢正常功能，缓解乳腺所受雌激素的刺激增生作用，但用药时间不宜太长，以免造成体内激素紊乱，还可影响甲状腺功能。其用法是5%碘化钾10ml 每日三次口服。2、激素治疗，达那唑（Danazo）又名炔睾醇，为17d-乙炔睾醇的衍生物，可作用于丘脑下部、垂体及卵巢，抑制卵巢功能，减少促卵泡激素（FSH）和促黄体素（LH）的分泌，并能降低血清泌乳素（PRL）水平，每次200-300mg。口服，每日2-3次，一个月后减量为每日100mg，治疗2个月有效者，为减少不良反应可继续减量为每隔日100mg或仅在黄体期内闲药。不良反应有体重增加，痤疮、多毛和月经失调。三苯氧胺 为合成雌激素受体拮抗剂，竞争性与雌激素受体结合，阻断过高含量的雌激素对乳腺增生作用，可按周期给药，在月经后2-5天开始口服三苯氧胺，每次10mg，每日2次，共用药15-20天，侯孝云等采用小剂量三苯氧胺治疗乳腺增生症，月经后第4日至行经前1天，每天10mg，1次口服，连续服用4个月为一疗程。结果总有效率为97.8%。三苯氧胺的不良反应是月经紊乱、白带异常、并可能提高发生子宫内膜癌的危险性，且疗程结束后部分患者乳腺疼痛和结节复发。因此对适应症的选择、剂量和疗程，应进一步研究。溴隐亭 近年来研究认为乳腺增生症的病因与血清内泌乳素增多有密切关系。溴隐亭是一种血清泌乳素抑制剂，它是多巴胺受体的长效激活剂，通过它作用于垂体泌乳素细胞多巴胺受体释放多巴胺来抑制泌乳素细胞合成及释放泌乳素。给药方法：采用周期给药，即月经来潮的第11-13日，每日口服溴隐亭1.25mg，自14日至下次月经来潮时，服用1.25mg，每日2次。用药时间一般不超过6个月，本要不良反应有恶心、头晕等症状，还有降低血压的作用，应引起注意。
柏林
副主任医师
成都九龙医院
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文章 文献综述：乳腺疾病的认识现状
近年来，有关乳腺疾病的认识、诊断、治疗方式及手段发生了许多革命性的变化，这得益于基础医学研究、对许多检查手段的重新认识和评估、新药的开发应用和手术方式的曲折发展演变。 乳腺疾病（BD）主要包括乳腺的增生、炎症、肿瘤、先天性发育异常和外伤等，其中乳腺增生性疾病和乳腺肿瘤占乳腺疾病的绝大部分，据近年相关报道，乳腺增生性疾病和乳腺肿瘤占整个乳腺疾病的90%以上，其中来源于乳腺腺上皮和乳腺导管上皮的原发性乳腺癌占约30%左右，是严重影响妇女生活质量，也是危及生命的一种高发性疾病。 乳腺增生和乳腺癌的关系，目前已经明确乳腺增生和乳腺癌有一定的相关性，特别是乳腺囊性增生病和乳腺不典型增生是乳腺的癌前病变，因此重视乳腺增生不同阶段的随访和处理有利于降低乳腺癌的发病率。关于乳腺增生（又称乳腺病）的分类纷繁复杂，但大多依据WHO的分类标准，即单纯乳腺上皮增生（国内称乳痛症）、乳腺腺病和乳腺囊性增生病，这三种分类需认识的是：1、乳腺增生的不同发展阶段及病理变化，不是所有的乳腺增生都需经历和发展的过程，有的患者在某一阶段直接发展为乳腺恶性肿瘤。2、乳腺增生的发病机制清楚的是患者雌激素和孕激素比例失调，导致乳腺腺体的结构紊乱、不良或者患者在生理期的各个时期（如月经期、排卵期、妊娠期、哺乳期、绝经期等）造成的乳腺腺体复旧不全，乳房内间质、腺体、脂肪组织分配比例失衡。 在认识乳腺疾病的病因需结合内分泌的影响，乳腺存在的生理变化，是受下丘脑-垂体-卵巢轴的影响，也就是说女性内分泌疾病（比如月经紊乱、排卵异常等）可能预示乳腺发生疾病，同时乳腺疾病的发生也可能表明女性内分泌已经发生紊乱，可能伴有月经紊乱、排卵异常、闭经、不孕等。乳腺疾病的发生据流行病学报告与女性高龄未婚、结婚不孕、孕后不哺乳关系密切，这说明女性正常的性生活、生育和哺乳有利于减少乳腺疾病的发生。女性的心理状态也与乳腺疾病的发生关系密切，焦虑、抑郁、冷漠的人格心理容易导致乳腺恶性肿瘤的发生，通过研究表明，这仍归咎于内分泌的影响导致的心理变化（比如女性更年期综合症）。 乳腺疾病的充分认识是建立在对乳腺发育、乳腺各个生理期腺体激素变化、乳腺解剖（乳腺小叶、乳叶、乳腺间质、乳腺导管、乳腺排乳管、乳腺血管分布、乳腺淋巴回流）、乳腺疾病病理等的详细了解，同时结合患者年龄（25岁以下、25-35岁、35岁以上，不同年龄段具有不同的乳腺发病特点）、详细地体格检查（正确地触诊方法和熟练的手法）、恰当的运用相关检查（如乳腺超声、乳腺红外线、乳腺钼靶、乳腺MRI、乳腺导管造影、乳腺Mammotome活检和旋切、乳腺穿刺活检、乳腺肿块术中冰冻切片病理检查等）。 对乳腺疾病的认识要重视乳腺不同年龄阶段、不同生理时期的变化特点，新生儿期、青春前期、青春期、月经期、排卵期、妊娠期、哺乳其和绝经期，乳腺的腺体、导管、间质、脂肪组织、体积、重量、血管和激素分泌都呈现不同的变化，熟悉各个阶段的变化特点有利于对乳腺疾病的判断。乳腺腺体、导管、乳腺实质成分的比例（腺体组织、纤维组织、脂肪组织）以及血管增生和是否扩张的变化与雌激素、催乳素、黄体生成素、卵泡雌激素及孕激素的水平而变化，这些内分泌激素会在各个时期对乳腺实质、间质、导管及血管发生作用，这种作用出现异常变化导致乳腺疾病，同时通过内分泌干预治疗对许多乳腺疾病如：乳腺增生、乳腺肿瘤等会获益。 熟悉乳腺解剖，当然对乳腺肿瘤的分布和所处位置的特点才能充分认识，肿瘤来于乳腺小叶、乳腺间质、乳腺导管或混合性，对采取手术方案和手术切口的选择至关重要。乳腺淋巴回流有如下几组：1组乳晕、乳腺外侧-腋淋巴结-锁骨下淋巴结-锁骨上静脉;2组 乳晕、内侧胸廓内淋巴-锁骨下静脉；3组 乳腺下部-腹直肌镰状韧带-肝脏；4组 皮肤-对侧乳房。几组淋巴结 ：腋窝淋巴结（腋前群、中央、腋后、腋外侧群）、锁骨下淋巴结、锁骨上淋巴结、内乳淋巴结和胸肌间淋巴结（Rotter），在乳癌根治手术中要注意这些组的淋巴清扫。 目前关于乳腺疾病的检查进展较多，当然获得肿瘤组织的病理学结果依然是其金标准，其无创检查包括对软组织明确识别的乳腺超声检查、乳腺钼靶DR检查、乳腺MRI检查以及有创的细针穿刺活检、麦默通旋切活检、术中冰冻切片、乳腺导管造影及通过乳腺管腔镜检查等，熟悉这些检查及临床意义十分重要。乳腺近红外线检查其诊断率较低，不能用于乳腺肿瘤的常规筛查。 乳腺增生是许多人都知道的一种常见的疾病，长期以来许多医生和病人都以乳腺增生来进行治疗，其实这种观点是错误的。首先乳腺增生是一个病理诊断，只有病理医生根据病理切片来进行诊断，临床医生没有病理支持下作出乳腺增生的诊断时不慎重的。其次乳腺增生的概念是不确切的，这种术语不能区分组织学的变化，在病理切片上是单层细胞增生？还是多层细胞增生？有没有不典型增生？笼统的称为乳腺增生没有确定正常增生和异常增生的界限；没有区别临床表现和组织学变化的关系，不利于癌前病变的评估。第三现在的观点认为大多数良性乳腺疾病与生育年龄有关，是一个从正常到失常，到出现疾病的过程，可以说任何一位曾经哺乳的妇女的乳腺组织的病理上都会有不同程度的乳腺增生，这是一种正常的变化，多数是不需要治疗的，但如果出现了症状，如疼痛和包块等，就应引起重视，甚至需要治疗了。国际上统一将这类疾病称为良性乳腺疾病（Benign breast disease BBD），是指乳腺的非恶性状态，它包括临床和病理的大范围失调，我们常说的乳腺腺病、囊肿、纤维囊性乳腺病、乳腺导管扩张症、乳腺纤维化、纤维腺瘤、上皮增生、组织化生和乳头状瘤等都可以称为良性乳腺病，长期以来一些不精确、不完整且缺乏特指性术语，易暗示患者处于“疾病”状态，忽视了乳腺这个内分泌器官的正常动态变化。1987年Hughes首次提出了良性乳腺病是“正常发育和退化过程的失常（aberration of normal development and involution,ANDI）的概念，这一观点很快获得了广泛的支持，并被人民所接受。ANDI是一个双向的概念，它用正常到疾病的变化过程代替了原来的“正常”和“疾病”的观点，其强调四大原则：大多数BBD与生育年龄的正常过程有关；有一个正常到失常，再到偶尔出现疾病的过程；根据正常实际情况解释正常和不正常；ANDI的概念包括了所有的方面-症状、体征、组织学和病理。 目前对乳腺癌的认识进展较多，乳腺癌从以前认为的首先是一种局部肿瘤病变，先发生淋巴转移，最后发生血道转移，因此以前的手术方式是尽量彻底切除局部癌灶和淋巴结廓清，从根治术到扩大根治、扩大超根治术；目前对乳腺癌的认识是：乳腺癌一开始就是一种全身性疾病，乳腺腺泡和腺管内的癌组织容易脱落，一开始就可能发生了血道转移，因此乳腺癌的治疗应是一个全身性的综合治疗，对于其手术应根据临床分期选择手术方式，原位癌和1期乳腺癌可采取保乳手术，II、III期乳腺癌采取改良根治术，标准的根治术、扩大根治术和超扩大根治术基本已摒弃，当然在实施保乳手术时，一定要考虑到患者的经济承受能力和术后综合治疗的条件。另外予以注意的是乳腺癌手术后，其癌组织常规进行免疫组化检查，明确是激素依赖性乳腺癌，或是非激素依赖性乳腺癌，以便决定术后是否采取内分泌治疗，激素依赖性性乳腺癌术后无论对于绝经前、围绝经期或绝经后采用TAM或第三代芳香化酶抑制剂序贯性治疗5-10年可显著降低其复发率和死亡率，这是近几年来对乳癌内分泌治疗研究得出的最新结果。关于保乳术后乳房重建，可一期手术进行，也可分期手术，一般选用背阔肌肌瓣或假体植入，运用乳腔镜进行一期乳腺癌改良根治、保乳手术及乳房重建，既能达到传统手术根治的目的，又能达到乳房美容的效果，是目前很有发展的乳腺前沿技术。 乳腺外科手术经历了许多艰难的发展历程，近年乳腺微创外科技术的出现和发展基本颠覆了许多传统手术不能达到的手术目的，麦默通旋切系统相对传统的针刺活检显现无比的优越性，避免了穿刺针道癌细胞种植，同时用其可以乳腺皮下完成乳腺小于4.5cm的良性肿瘤的切除，达到术后美容的效果；电子乳腺纤维管镜的出现完全取代了乳管造影，特别是对于乳管溢液的病因学诊断及治疗，可完成乳管内组织活检、乳管内冲洗治疗及乳管内乳头状瘤的切除，真正达到无创、微创的目的；乳腔镜是随着其他科疾病手术的运用才推广到用于乳腺的手术，目前发展欣欣向荣，常规经腋下入路，特制皮瓣剥离器分离、CO2充气建立手术空间，运用吸脂技术清除脂肪组织后、淋巴结清晰可见，更顺利地完成淋巴结清扫，广泛运用于治疗乳腺科乳癌改良根治术、保乳术及手术后乳房重建，同时对男性乳腺发育症、乳腺囊性增生症、乳腺不典型增生症、巨乳症及副乳症也可进行乳腺皮下切除，特别是其美容效果是各种传统手术无法达到的，随着腔镜辅助设备的开发和利用，乳腔镜必将在乳腺外科的应用更加广泛，熠熠生辉。特别是探索这三种方式的可选择联合运用，势必是今后乳腺外科手术的一个新的发展方向。
柏林
副主任医师
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文章 乳腺增生性疾病----乳腺囊性增生病
乳腺囊性增生病又称慢性囊性乳腺病、囊肿性脱皮性乳腺增生病、纤维囊性乳腺病。其特点是乳腺小叶内末端导管、乳管及少数小导管上皮细胞增生呈乳头状，使导管扩张而形成囊状的乳腺结构紊乱性疾病，病变可静止也可继续发展形成管内乳头状瘤及腺病，部分病例因不典型增生而发生癌变，因而有些学者将本病列入癌前病变。 本病多见中年妇女，其发病率各家报告不一，有人统计大约20个成年妇女在绝经期前就有8个患本病。本病的病因与单纯性乳腺上皮增生症的病因相同，常因下丘脑-垂体-卵巢轴内分泌紊乱的结果，以致黄体素分泌减少，雌激素、泌乳素分泌增多，引起乳管上皮增生、扩张并囊性改变。新近研究说明高泌乳素血症是乳腺囊性增生症的重要原因，国外学者报道绝经后妇女患乳腺囊性增生症，常是不恰当的应用雌激素替代治疗的结果。 乳腺囊性增生症的病理学特点。大体形态，一侧或双侧乳腺组织内有大小不等、软硬不均囊性结节或肿块。囊肿大小不一，大囊肿直径可达1-5cm，呈灰白色或蓝色，又称蓝色圆顶囊或蓝顶囊肿。小囊肿多见于大囊肿周围，直径约2mm，甚至肉眼见不到，只有在 显微镜下可见。切开大囊肿内容物为清亮无色、浆液性或棕黄色液体，有时为血性液体。其中含有蛋白质、激素、糖类、矿物质及胆固醇。切面似蜂窝状，囊壁可光滑也可见颗粒状或乳头状瘤样突起，囊壁之间间质增厚，纤维组织增多。其镜下可见5种不同的病变：导管扩张并囊肿形成，末端导管和腺泡增生，小导管扩张和伸展，末端导管囊肿形成，末端导管上皮异常增殖形成多层，从管壁向管腔作乳头状生长，占据管腔大部分，以致管腔受阻，分泌物潴留而扩张，而形成囊肿，囊肿可分为单纯性囊肿，只有囊性扩张，而无上皮增生；另一种为乳头状囊肿，囊肿上皮增生呈乳头状；乳头状瘤病形成，即在乳头状囊肿的囊性扩张基础上，囊壁上皮细胞多处呈乳头状增生，形成乳头状瘤病。根据乳头状瘤病受累范围，乳头密度及上皮细胞增生程度，可把乳头状瘤分为轻、中度及重度，临床上有实用意义；乳管上皮增生，扩张的导管及囊肿内上皮呈不同程度的增生，轻者上皮层次增多，重者呈乳头状突起，或彼此相连呈网状或筛状、实体状、瘤样。若囊肿上皮增生活跃，常见不典型增生或间变，有可能发展为癌；腺管型腺病，小叶导管或腺泡导管化生并增生，增生的上皮细胞呈实性团块，纤维组织有不同程度的增生，而导管扩张及囊肿形成不明显称为腺病形成；大汗腺样化生，囊肿壁被覆上皮化生呈高柱状，胞浆丰富，其中嗜酸性颗粒，侯大汗腺细胞，此种细胞的出现，常是良性标志，此外囊物潴留，再引起导管扭曲或扩张。以上5种病变是诊断乳腺囊性增生的镜检标准，其中乳头状瘤病、囊管型腺病和囊肿是主要病变，因组织取材的差异，如果切片能见到5种病变中的3种，或3中主要病变的两种，即可诊断。在5种病变中主要是囊肿性乳管上皮增生、乳头状瘤病、腺管型瘤病所致的不典型增生，易导致癌变。 乳腺增生症中的乳腺囊性增生病能否发生癌变成为乳腺癌的问题一直被人们所关注。人们还会发问如果会癌变，其癌变率是多少、其中哪一种病变最易发生乳腺癌、通过什么方法可阻断其发生、发展，这些问题很重要，是现代医学需要解决或正在研究的课题。 乳腺增生症的发生多与下丘脑-垂体-卵巢轴内分泌失调有关，即是在黄体减少，雌激素、泌乳素增多，并长期作用于敏感的乳腺组织而产生的结果。雌激素分泌增多，不仅刺激末梢导管不规则出芽、上皮增生，引起小导管扩张和囊肿形成，同时还促使间质纤维组织增生，胶原化和炎症细胞侵润等改变，这些变化都可同时并存，而且在不同的个体，不同的时期以其不同的比例组成多种多样病变和疾病，包括单纯乳腺组织增生、乳腺腺病、乳腺囊性增生病等。乳腺小叶导管及腺泡增生时形态复杂，多种多样，常见的如腺泡及导管数目增多，腺管上皮增多、脱落、腺管扩张、小叶增生并体积增大，形成单纯性乳腺上皮各样的腺病。小导管上皮细胞增生，层次增多形成实性、筛状、腺状、乳头状增生称为乳管上皮增生症。腺泡导管化形成腺管腺病，导管扩张形成囊肿。开始只是显微镜下可见的小囊肿，以后变为肉眼可见的含数毫升液体的大囊肿，称为囊肿病。多数中小导管上皮高度增生，形成导管内乳头状瘤称为乳头状瘤，其他病变有大汗腺样化生，肌上皮细胞增生症及纤维瘤样变等，共同组成乳腺囊性增生病。 乳腺增生症最基本的病理变化是增生，不管其形态多样，结构复杂，都是增生的结果。阚秀等将乳腺增生症的病变分为两大类：单纯增生和非典型增生，单纯性增生是指导管扩张、囊肿病、各种类型腺病、大汗腺样化生、肌上皮细胞增生症及纤维腺瘤病等，一般所来单纯性增生癌变率不高；非典型增生表现为各种程度（轻、中、重）的乳头管上皮增生症，如实性、筛状、腺状、乳头状增生及导管内乳头状瘤病，非典型增生的癌变率高，是乳腺癌的癌前病变。 所谓非典型增生是指上皮细胞高度增生的基础上，其形态有一定的异型性，细胞极性有不同程度的紊乱或消失，排列紊乱，细胞体积增大，染色加深，即所谓间变。现在已知非典型增生是从一般增生到原位癌之间的一种异常增殖过程，为临界性病变或称癌前病变。在消除病因或进行预防治疗后可逆转为一般增生或正常组织。因此对非典型增生的诊断和处理是肿瘤早期诊断及预防治疗的重要一环。关于非典型增生的诊断标准及其分级，非典型增生改变的形态表现为导管高度扩张，上皮层次增多，其中仍可见少数肌上皮细胞；导管腔隙被增生的细胞所充塞，细胞拥挤、重叠、细胞大小形态不一，核染色质增多，分布尚均匀，偶见核分裂像，细胞还保持部分或某种程度的极性排列。根据组织学形态不同，将非典型增生分为3级：1级（轻度）上皮增生形成实性、筛状、腺样、乳头状型结构，细胞体积大于单纯性增生，但异型性并不明显，排列有极性，有明显的双层结构；11级（中度）除形成上述形态结构外，增生的腺管变粗，直径增大，细胞体积也增大，且出现轻度异型性，细胞排列紊乱，但边缘一层仍保持极性，双层细胞结构仍可见；111级（重度）腺管腔进一步扩大，呈圆球形，致使一群增生的腺管线相贴近或形成团块，细胞体积也明显增大，具有一定的异型性，细胞排列紊乱，偶见残留极性现象，双层细胞结构消失或偶见，细胞有松解现象，但无坏死。 众所周知癌的发生、发展可分为正常、一般增生、非典型增生、原位癌、侵润癌等5个阶段，由量变到质变的过程，各个阶段是连续、渐进性过程，各个阶段间隔时间不等。Page于1985年报道10542例乳腺良性增生活检材料，并随访长达17.5年，得出的结论是：乳腺增生症中单纯性增生与乳腺癌的发生无明显关系，而非典型增生则随严重程度的增加而癌变的相对危险性随之增加，明确地提出非典型增生具有癌变的危险性，可称为癌前病变。该研究还表明在10542例良性疾病中有377例表现为非典型增生（3.6%），其中导管非典型增生转变为癌者占12.7%；其余10165例为单纯性增生，转变为侵润癌者占0.1%，即单纯性增生与非典型增生的癌变率相差100倍。阚秀于1982年研究82例乳腺癌标本，65.1%的癌旁有明显的非典型增生，其中m级者达39.5%；而对照组100例良性增生病变标本中，仅见2例呈轻度非典型增生，无一例111级非典型增生。傅西林等对236例乳腺癌根治术标本进行全乳连续打切片病理检查，发现146个乳腺癌并发囊性增生病，占61.9%，囊性增生病癌变只发生于乳头状瘤病和乳管上皮增生两种病变中，乳头状瘤病癌变率可达5%-33%。因此样地说只有乳管上皮不典型增生和重度乳头状瘤病，才称为癌前病变。以上研究说明非典型增生是癌前，可以发展为乳腺癌。 总之乳腺增生症或乳腺囊性增生病中，不是所有增生性病变都可演变为癌，而是某些主要病变如乳管上皮增生症中的实性、筛状、腺样、乳头状增生。导管内乳头瘤病，腺管腺病的上皮细胞增生呈非典型增生时，可发展为导管原位癌、侵润癌，乳腺腺病中的腺泡性腺病，有可能进一步过渡到小叶原位癌及乳腺侵润癌。因此对病理检查已证实为乳腺增生症中的乳腺囊肿增生病其病变具有1-11级非典型增生时，应选择手术治疗行区段切除，对111级非典型增生，可行乳腺单纯切除术。通过预防性治疗可阻断其向原位癌、侵润癌发展。 乳腺囊性增生病癌变的分子生物学检查研究。近年来对乳腺囊性增生病的研究，已深入到分子生物学水平，多方探讨各种癌前病变与乳腺癌发生的关系。天津医科大学肿瘤医院应用全乳大切片技术结合CEA、C-erbB-2基因产物、DNA含量、S期细胞比率以及细胞增殖指数多项指标联合检测研究，证实导管上皮重度不典型增生和中度乳头状瘤病是乳腺癌密切相关的癌前病变，提示只有恶性肿瘤才会较多出现，1-2项指标呈现高水平表达，并可视为可疑早期癌变，若有2项以上指标呈现高水平表达，应考虑按早期癌对待，该研究从分子学水平提出乳腺囊性增生病向癌演变的依据。
柏林
副主任医师
成都九龙医院
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文章 文献综述：新型冠状病毒疫苗
新型冠状病毒疫苗（2019-nCoV vaccine），是针对新型冠状病毒的疫苗。 一、我国新型冠病毒疫苗研发历程 2020年1月24日，中国疾控中心已成功分离中国首株新型冠状病毒毒种。国家病原微生物资源库发布了这一株病毒（新型冠状病毒武汉株01）毒种信息和电镜照片，也公布了新型冠状病毒核酸检测引物和探针序列等重要权威信息。这些都为疫苗的开发奠定了基础。3月16日20时18分，重组新冠疫苗获批启动临床试验。4月13日，中国新冠病毒疫苗进入II期临床试验；同日，一个由全球120多名科学家、医生、资助者和生产商组成的专家组发表公开宣言，承诺在世界卫生组织协调下，共同努力加快新冠疫苗的研发。6月19日，中国首个新冠mRNA疫苗获批启动临床试验。截至7月20日，全球当前有大约250种候选新冠病毒疫苗在研发中，其中至少有17种疫苗正处于临床试验阶段。 截至2020年10月20日，中国共计接种了约6万名受试者，未收到严重不良反应的报告。2020年12月24日晚，土耳其卫生部长科贾表示，土耳其确定中国北京科兴中维生物技术有限公司研发的新冠灭活疫苗适用于土耳其人民，是有效且安全的。科贾在当晚召开的新闻发布会上说，对土耳其自愿接种科兴新冠疫苗志愿者数据的初步分析显示，科兴新冠疫苗的有效性达91.25%，临床试验期间未发现严重副作用。 截至2020年6月27日，全球已有超过200个候选疫苗，其中15个正在进行人体临床试验。2020年7月20日，全球当前有大约250种候选新冠病毒疫苗在研发中，其中至少有17种疫苗正处于临床试验阶段。 二、国外的新型冠状病毒疫苗研发 2020年1月22日报道，澳大利亚昆士兰大学正利用一种专利技术以期快速生产针对新型冠状病毒的疫苗。该科研项目领头人之一——昆士兰大学的基思·查佩尔对新华社记者说，学校的研究团队已获得新型冠状病毒的基因序列，正处于研制相关疫苗的初期阶段。这种由昆士兰大学研究团队研发的名为“分子钳”的专利技术能够增加病毒蛋白的稳定性，研究团队尝试利用该技术开发针对中东呼吸综合征冠状病毒、尼帕病毒、埃博拉病毒和流感病毒的疫苗，已取得非常理想的实验效果。 2020年2月19日，赛诺菲全球疫苗事业部赛诺菲巴斯德（Sanofi Pasteur）宣布，将与美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）合作, 利用先进的基因重组技术平台加速开发新型冠状病毒（COVID-19）疫苗。 2020年3月2日，美国加州大学河滨分校发表的一份声明表示，研究团队在新冠病毒中找到了药物靶点蛋白，并破解了该蛋白质的3D结构，这将有助于研发治疗新冠肺炎的药物。这一研究团队由加州大学河滨分校、芝加哥大学、美国能源部阿尔贡国家实验室和西北大学的研究人员组成。 2020年4月7日，美国一公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经接受该公司为新冠病毒候选DNA疫苗INO-4800递交的新药临床试验（IND）申请。 2020年5月5日，美国辉瑞已开始在美国测试一种实验性疫苗以对抗新冠病毒。 2020年2月26日，俄罗斯副总理戈利科娃对媒体说，俄科研人员已获得新型冠状病毒毒株，并研制出了5种针对病毒的原型疫苗。俄“矢量”病毒学与生物技术国家科学中心已研制出5种针对新冠病毒的原型疫苗，但仍处于疫苗研制的初始阶段。 2020年3月20日，俄罗斯联邦生物医学署发布公告说，该署专家正加紧研发抗新冠病毒疫苗，已开发出3种原型疫苗。 2020年8月1日，俄罗斯卫生部长穆拉什科表示，新冠疫苗将免费接种。穆拉什科说："我们计划，预算将完全承担新冠疫苗接种的费用。接种的方案是按规划进行接种。"穆拉什科还表示，俄罗斯10月将大规模接种新冠疫苗，医生教师优先，同时政府将对接种疫苗的人进行监测。 2020年8月11日，据俄罗斯卫星通讯社报道，俄罗斯卫生部长表示，第一个注册的新冠病毒疫苗被命名为“卫星-V”（SPUTNIK V），并指出接种新冠病毒疫苗可使人形成长期免疫力，免疫力可持续两年，有望于2021年1月1日开始流通。 2020年2月27日，以色列科技部宣布，该国研究人员正在加快开发一种口服的新型冠状病毒疫苗，有望在90天内开始临床试验。以色列科技部长奥菲尔·阿库尼斯说，正在研发这种疫苗的机构是米盖尔-加利利研究所，科技部将加快与这种疫苗相关的所有审批流程，以促进疫苗早日上市。 2020年年6月，以色列生物研究所宣布完成新冠疫苗的动物实验。11月1日，以色列两家医院为两名志愿者接种了由以色列生物研究所研发的一款名为“BriLife”的新冠疫苗。 2020年3月4日，韩国化学研究院表示，由该院牵头的新型病毒融合研究团队已经发现能够对抗新型冠状病毒的中和抗体，这将有助于推进研发新冠病毒疫苗的进程。 2020年3月15日报道，总部位于德国蒂宾根的生物制药公司CureVac表示，利用其基于信使核糖核酸（mRNA）技术的疫苗开发平台，有望在几个月内开发出针对新冠病毒有效的候选疫苗。此间，美德两国政府高度重视该公司快速开发和生产疫苗的能力，竞相资助并围绕未来可能的疫苗供应暗中较劲。 2020年3月17日，英国剑桥大学说，该校一个团队正借助人工智能、合成生物学等技术加速开发新冠病毒疫苗。据领衔这个团队的乔纳森·希尼教授介绍，最快可能在6月将这种疫苗用于临床试验。此前，英国牛津大学和帝国理工学院的研究团队也都表示正抓紧开发疫苗。 2020年6月23日，南非金山大学在线上新闻发布会上宣布，南非将开始开展非洲大陆首个新冠疫苗临床试验。试验采用的疫苗由英国牛津大学詹纳研究所研制，当前正在英国进行临床试验。 三、全球新冠状病毒疫苗的临床试验 2020年3月16日20时18分，由军事科学院军事医学研究院陈薇院士领衔的科研团队研制的重组新冠疫苗获批启动展开临床试验。 Ⅰ期试验需要的志愿者并不多，仅限武汉地区常住居民，武昌、洪山、东湖风景区户籍居民优先，年龄18-60周岁。志愿者会被分为低剂量组、中剂量组和高剂量组三组，每组36人。经过筛选和体检后，符合要求的志愿者可以接种疫苗。此后的14天，为集中隔离观察期。 2020年3月31日，首批接种重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）的志愿者已满14天医学观察期。截至4月2日，在武汉进行的新冠疫苗一期临床试验的108位受试者均已完成接种，其中18位志愿者结束隔离。每一位解除隔离时都要拍CT，身体状况均良好。 I期临床研究募集少数受试者进行，主要评估疫苗的安全性以及能否产生免疫应答。 2020年4月9日，新冠疫苗II期临床研究启动志愿者招募。Ⅱ期临床研究选择了低中剂量的疫苗进行试验，研究分为3组，即中剂量疫苗组（250例）、低剂量疫苗组（125例）和安慰剂对照组（125例）。疫苗和安慰剂对照都由军事科学院军事医学研究院生物工程研究所和康希诺生物股份公司联合研制。按照研究方案要求，每位志愿者要于接种当天、第14天、第28天和第6个月完成一次研究访视，共需采血四次。II期临床研究受试者数量适中，来调整和完善临床疫苗接种的程序和手续，并获得不良反应等统计数据。 2020年4月13日，新冠病毒疫苗进入II期临床试验，此次重组新冠病毒疫苗II期临床试验由江苏省疾控中心牵头，湖北省疾控中心与中南医院共同承担完成，在II期人体临床试验中，志愿者无需接受14天集中观察。 III期临床研究则主要评估疫苗的有效性，招募较大规模的受试者，来证实疫苗可以实现预期的预防感染或减轻症状的目的。 2020年8月20日，国药集团旗下中国生物新冠灭活疫苗的临床试验在秘鲁启动（Ⅲ期）。继6月23日获得阿联酋临床试验批件以来，再获秘鲁卫生部国立卫生研究院颁发的Ⅲ期临床试验批件。 2020年11月11日，国产新冠疫苗研发传来好消息：全球首个新冠灭活疫苗Ⅲ期临床顺利推进！国药集团官微发布消息称，国药集团中国生物新冠疫苗Ⅲ期临床正在阿联酋、巴林、埃及、约旦、摩洛哥、秘鲁、阿根廷等国家顺利推进，并已进入最后的冲刺阶段，接种志愿者超过5万人，样本人群覆盖125个国籍。 2020年2月24日，美国生物技术企业莫德纳公司宣布，已向美国国家过敏症和传染病研究所运送了该公司生产的首批新型冠状病毒疫苗mRNA-1273，用于开展一期临床试验。 2020年3月5日，据美国生物技术公司Moderna官方宣称，美国食品药品监督管理局（FDA）已完成对该公司研制的新型冠状病毒mRNA疫苗——“mRNA-1273”的审查，批准其进入临床试验。 2020年3月16日，美国国家卫生研究院说，美国研发的一种新冠病毒疫苗当天开始进行第一阶段临床试验，首位入组志愿者已接受试验性疫苗注射。 2020年12月2日，日本参议院召开会议，会上一致通过《预防接种法》修正案，内容包括国民接种新冠疫苗的费用由国家承担。如果接种后产生健康问题，国家将与制药公司方面达成协议，由后者代为赔偿。政府在事后对制药公司损失予以补贴。 2020年10月14日，委内瑞拉总统尼古拉斯·马杜罗表示，该国将在未来几天内收到中国的新冠疫苗。与此同时，预计到2021年4月，委内瑞拉政府将展开大规模免费疫苗接种工作。 2020年10月15日，据《华尔街日报》消息，印尼一位高级卫生官员说，印尼正在采取措施批准中国的新冠候选疫苗投入紧急使用，这将使印尼成为中国以外第二个这么做的国家。此前，阿联酋已批准一款中国的新冠疫苗投入紧急使用。 2020年10月23日，巴西卫生监督局（ANVISA）在一份声明中表示，已授权圣保罗布坦坦（Butantan）研究所生物医学中心进口600万剂中国北京科兴生物制品有限公司（Sinovac）研制的新冠疫苗。 四、新型冠状病毒疫苗类型 一是灭活疫苗，它是通过最传统的经典技术路线：即在体外培养新冠病毒，然后将其灭活，使之没有毒性，但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。灭活疫苗的优点是制备方法简单快速，安全性比较高，它是应对急性疾病传播通常采用的手段。灭活疫苗很常见，我国常用的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗。但灭活疫苗也有缺点，如接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等，而它最可怕的缺点是有时候会造成抗体依赖增强效应(ADE)，使病毒感染加重，这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。 二是腺病毒载体疫苗，它是用经过改造后无害的腺病毒作为载体，装入新冠病毒的S蛋白基因，制成腺病毒载体疫苗，刺激人体产生抗体。S蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的关键“钥匙”，无害的腺病毒戴上S蛋白的“帽子”，假装自己很“凶”，让人体产生免疫记忆。腺病毒载体疫苗的优点是：安全、高效、引发的不良反应少。这种疫苗也有缺点，重组病毒载体疫苗研发需要考虑如何克服“预存免疫”。以进入临床试验的重组新冠疫苗为例，该疫苗以5型腺病毒作载体，但绝大多数人成长过程中曾感染过5型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，从而可能攻击载体、降低疫苗效果。也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。 三是核酸疫苗，它包括mRNA疫苗和DNA疫苗，是将编码S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人体，利用人体细胞在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。核酸疫苗的优点是：研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，安全性相对比较高。缺点是：无成功先例，多数国家无法大规模生产，可能因价格较贵而难以普及到低收入国家。 四是重组蛋白疫苗，也称基因工程重组亚单位疫苗。它是通过基因工程方法，大量生产新冠病毒最有可能作为抗原的S蛋白，把它注射到人体，刺激人体产生抗体。相当于不生产完整病毒，而是单独生产很多新冠病毒的关键部件“钥匙”，将其交给人体的免疫系统认识。重组亚单位疫苗的优点是：安全、高效、可规模化生产。这条路线有成功先例，比较成功的基因工程亚单位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。重组亚单位疫苗的缺点是需要找到一个好的表达系统，这很困难。它的抗原性受到所选用表达系统的影响，因此在制备疫苗时就需对表达系统进行谨慎选择。 五是减毒流感病毒载体疫苗，它是用已批准上市的减毒流感病毒疫苗作为载体，携带新冠病毒的S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。简单地说，这种疫苗就是低毒性流感病毒戴上新冠病毒S蛋白“帽子”后形成的融合病毒，可以一石二鸟，既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎与流感流行重叠时，其临床意义非常大。由于减毒流感病毒容易感染鼻腔，所以这种疫苗仅通过滴鼻的方式就可以完成疫苗接种。减毒流感病毒载体疫苗的优点是：一苗防两病，接种次数少，接种方式简单。病毒减毒活疫苗是非常重要的一类疫苗，我们平时常见的减毒活疫苗有：乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、麻疹减毒活疫苗等。但减毒活疫苗的缺点是：研发过程漫长。 目前国内外有超过118种候选新冠疫苗在研发过程中。受到关注较多的公司包括来自中国康希诺的重组新型冠状病毒疫苗腺病毒载体疫苗，美国公司Moderna的mRNA疫苗，阿斯利康与牛津大学合作的腺病毒载体新冠肺炎疫苗，德国的生物科技公司BioNTech的mRNA疫苗，美国生物科技公司Inovio的DNA疫苗。 中国医药集团有限公司(以下简称“国药集团”)党委书记、董事长刘敬桢表示，国产的新冠病毒灭活疫苗预计今年12月底就能上市，两针不到1000元。国产新冠疫苗预计年底上市。 五、新型冠状病毒变异是否影响疫苗接种？ 目前在英国、南非、日本及美洲等地发现了新型冠病毒的变异病毒，由于变异的位置是新型冠状病毒的刺突（具体刺破人体正常细胞，进入到正常细胞内的功能），只是功能位置，增加比原先病毒高于7倍的传染性，而对疫苗接种没有影响，还不是所谓导致DNA或RNA的基因变异。 到目前为止，国内还未发现有这种变异的新型冠状病毒。 六、哪些人应接种新型冠状病毒疫苗？哪些人是接种新型冠状病毒疫苗的禁忌症？接种新型冠状病毒疫苗注意事项 国家卫健委新型冠状病毒防控专家指出在没有禁忌症的情况下，应尽种就种，意思是有条件的情况，尽量接种，接种后建立普遍的免疫网，就会最终终止新型冠状病毒的流行。 王华庆专家表示：发热患者、慢性病发作期患者、急性病发作患者、孕妇等群体不建议接种新冠疫苗。同时指出新冠疫苗研发时间较短，还没有针对新冠疫苗与其他疫苗同时接种的研究结果，无法确定同时接种两种不同类型疫苗的安全性以及免疫效果。因此，王华庆不建议同时接种两种不同类型的疫苗。 在接种新冠疫苗时，受种者需要携带身份证、接种证等身份证件，协助完成疫苗接种记录。同时，受种者需将自身健康状况如实报告给接种医生，由接种医生来判断是否能够接种疫苗。 在疫苗接种后，要关注自身身体有何异常情况。在接种新冠疫苗后，受种者需在接种点留观30分钟，以防出现急性过敏性反应，留观无异常后，方可离开。若离开后，受种者出现了高热超过38.5摄氏度，或局部红、肿大小超过2.5厘米，需及时向接种医生报告，并尽快去医院就诊。 七、来自美国同行关于接种新冠疫苗的消息 现在有三种不同技术产生的疫苗，美国最近出来的两个疫苗，是用新冠病毒棘刺蛋白的基因序列合成的核糖核酸（mRNA) 片段。这两个疫苗在临床实验中有效率达95%左右，其中Moderna 公司的临床实验，对接种疫苗后感染上新冠的病情进行了进一步分析发现，接种疫苗后感染上病毒的11 人的症状都属于轻度。这两个疫苗引起的副作用跟流感疫苗差不多，常见的症状有疲乏，头疼，肌肉酸痛，注射局部红肿。副作用一般在注射第二次后比较明显。所以美国疾控中心建议，注射第二次后可以休息一天，症状一般在24小时内消失。到目前有几例比较明显的过敏反应，建议对有食物或药位物过敏史的人慎用。 八、国内科学家从上述五种类型的疫苗途径进行研发，结束III期临床试验，已上市的主要是灭活疫苗和重组蛋白疫苗，注射时一定要注意，不能两种同时注射。 还有关心的问题： 1、新型冠状病毒疫苗接种几次？ 2、新型冠状病毒疫苗能获得多长时间免疫？ 3、患有新型冠状病毒肺炎能否接种新冠疫苗？ 4、接种两种类型以上新冠疫苗是否有意义吗？要间隔多长时间？ 5、如何判断接种新冠疫苗成功或失败？ 6、国内有哪几种类型已上市的新冠疫苗？ 7、新冠疫苗在哪儿接种？费用多少？医保能保销吗？
柏林
副主任医师
成都九龙医院
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文章 临床笔记：关节炎概论
关节炎指发生在人体关节及其周围组织，由炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起的炎性疾病，可分为数十种。我国的关节炎患者有1亿以上，且人数在不断增加。其主要表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾、影响生活质量。据统计我国50岁以上人群中半数患骨关节炎，65岁以上人群中90%女性和80%男性患骨关节炎。我国的患病率为0.34%～0.36%，严重者寿命约缩短10～15年。 关节炎病因复杂，主要与自身免疫反应、感染、代谢紊乱、创伤、退行性病变等因素有关。据病因可分为骨性、类风湿性、强直性、反应性、痛风性、风湿性等。 骨关节炎又称退行性关节病、骨关节病。它与骨质增生人体衰老密切相关，多数老人都可能伴有骨质增生，自然容易得骨关节炎。临床数据显示，45岁以下人群骨关节炎患病率仅为2%，而65岁以上人群患病率高达68%。人到老年都患有不同程度的骨关节炎。 类风湿性关节炎 常表现为小关节（手指关节、腕关节等）疼痛，且发病关节呈对称性。类风湿性关节炎80%在35～50岁之间，但老人、幼儿同样可发病。其病因与遗传、感染、环境、免疫有着复杂关系，临床尚无法彻底根治，只能通过药物治疗控制病情，维持关节功能。 强直性脊柱炎，多表现为脊柱、骶髂关节等中轴关节病变。病因不清，一般认为遗传因素、环境因素相互作用所致。该病男性多见，发病年龄多在40岁以前，严重者可导致脊柱和关节畸形而影响生活。 反应性关节炎是因肠道系统、泌尿系统等关节外感染因子触发的炎症性关节病变。降低感染率、提高免疫力有一定防治作用。 痛风性关节炎是因尿酸盐结晶、沉积引起的关节炎。多为急性单侧关节炎，以脚部大脚趾突然红肿、疼痛为主要症状，痛时“痛不欲生”，病程持续一周左右可缓解，像一阵风一样过去，因此叫“痛风”，但易复发。预防方法是有效的抗氧化，防止核酸被氧化分解，从而减少内源性嘌呤（占80%）产生，继而减少尿酸的产生。同时改变生活饮食习惯，少吃动物内脏、海鲜、啤酒白酒等外源性嘌呤，从而减少尿酸产生。 多数关节炎病程较长，治疗棘手。早期发现、早期诊断、早期治疗，有利于防止关节炎病情的进展，改善患者的预后。关节疼痛，是关节炎最主要的表现。不同类型的关节炎可表现出不同疼痛特点。关节肿胀，肿胀是关节炎症常见表现，也是炎症进展的结果，与关节疼痛的程度不一定相关，一般与疾病成正比。关节功能障碍，关节疼痛及炎症引起的关节周围组织水肿，周围肌肉的保护性痉挛和关节结构被破坏，导致关节活动受限。慢性关节炎患者由于长期关节活动受限，可能导致永久性关节功能丧失。 不同类型关节炎体征也不同，可出现红斑、畸形、软组织肿胀、关节红肿、渗液、骨性肿胀、骨擦音、压痛、肌萎缩或肌无力、关节活动范围受限及神经根受压等体征。 一般检查血常规、尿常规、血沉、C反应蛋白、生化（肝、肾功能，A/G）、免疫球蛋白、蛋白电泳、补体等。血常规、蛋白电泳、免疫复合物及血清补体等指标一般在正常范围。伴有滑膜炎的患者可出现C反应蛋白（CRP）轻度升高和血细胞沉降率（ESR）轻度增快。继发性关节炎患者可出现原发病的实验室有关检查异常。自身抗体、 类风湿因子、抗环状瓜氨酸抗体、类风湿因子IgG及IgA、抗核周因子、抗角蛋白抗体，以及抗核抗体、抗ENA抗体等。遗传标记 HLA-DR4及HLA-DR1亚型。 关节X线片可见软组织肿胀、骨质疏松及病情进展后的软骨下骨硬化和（或）关节面囊性变、侵袭性骨破坏、关节面模糊、非对称性关节间隙狭窄、关节融合及脱位。关节边缘增生和骨赘形成或伴有不同程度的关节积液，部分关节内可见游离体或关节变形。CT检查 ，包括关节CT和胸部CT检查。MRI检查 ，关节的MRI检查对发现类风湿关节炎患者的早期关节病变很有帮助。 超声 ，关节超声是简易的无创性检查，对于滑膜炎、关节积液以及关节破坏有鉴别意义。 特殊检查，关节穿刺术 对于有关节腔积液的关节，关节液的检查包括：关节液培养、类风湿因子检测等，并做偏振光检测鉴别痛风的尿酸盐结晶。关节镜及关节滑膜活检 对关节炎的诊断及鉴别诊断很有价值。 关节炎的治疗： 一是药物治疗，依据关节炎种类、症状特点、伴发疾病等情况选择合适的治疗药物。治疗原则是早期诊断和尽早合理、联合用药。常用的抗风湿病药物如下：①非甾体类抗炎药 可抑制前列腺素的合成而迅速产生抗炎止痛作用，对解除疼痛有较好效果，能缓解头痛、肌肉痛，包括骨关节炎伴随的关节疼痛，这类药物起效快，在体内代谢较快，一旦代谢完毕疼痛马上又开始，维持时间很短。不能改变疾病的病程。临床上常用的有布洛芬、双氯酚酸、阿司匹林、吲哚美辛等。②软骨保护剂 ，如硫酸氨基葡萄糖能促进软骨的合成、抑制关节软骨的分解，同时还具有抗炎作用。硫酸氨基葡萄糖中富含的硫酸根本身也是合成软骨基质的必需成分之一。此类药物能够缓解疼痛症状，改善关节功能，长期服用（2年以上）还能够迟滞关节结构的破坏。硫酸氨基葡萄糖起效较慢，但药物安全性佳，适合作为基础治疗用药长期服用。③慢作用抗风湿药 ，多用于类风湿关节炎及血清阴性脊柱关节病。对病情有一定控制作用但起效较慢。常用的有金合剂（肌注或口服）、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、氯喹等。④细胞毒药物 通过不同途径产生免疫抑制作用。常用的有环磷酰胺、甲氨蝶呤、金独春等。它们往往是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和血管炎的二线药物，副作用虽较多且较严重，但对改善这些疾病的愈后有很大的作用。⑤肾上腺皮质激素 是抗炎、抗过敏药物，明显地改善了系统性红斑狼疮等结缔组织病的愈后，但不能根治这些疾病。其众多的副作用随剂量加大及疗程延长而增加，若长期使用可加剧关节软骨的损害以及骨关节炎的症状。故在应用时要衡量它的疗效和副作用而慎重选用。⑥抗生素等，链球菌感染可引起风湿热的关节炎表现，急性期使用青霉素是控制链球菌感染的最有效的药物，急性风湿热患者长期使用长效抗生素以预防远期风湿性心脏炎的发生，成人预防不得短于5年，儿童至少维持到18岁。结核性关节炎、真菌性关节炎需积极有效的抗结核或抗真菌药物治疗。⑦痛风性关节炎的治疗 包括急性期的药物治疗包括大剂量非甾体类抗炎药或者秋水仙碱及缓解期的降尿酸治疗。降尿酸药物主要包括抑制尿酸生成类的别嘌呤醇及促进尿酸排泄类的苯溴马隆。 二是外科疗法，外科治疗主要包括关节腔穿刺、滑膜切除、关节置换、关节矫形、关节融合等。 三是骨髓移植，治疗风湿性关节炎确实有显著的疗效。通过恢复免疫系统功能来促使患者痊愈的自身骨髓移植法，治疗儿童风湿性关节炎取得了较好的疗效。 四是免疫及生物治疗，该治疗是针对关节炎发病及导致病变进展的主要环节，如针对细胞因子的靶分子治疗、血浆置换、免疫净化、免疫重建、间充质干细胞移植等，主要应用于其他治疗无效、迅速进展及难治性重症关节炎患者，主要为类风湿关节炎。 关节炎的病因、病程、个体差异及治疗方法不同，其预后也各异。反应性关节炎大多数病程呈自限性，多在3～5个月消退。近十年来，随着慢作用抗风湿药的早期联合应用，对关节外病变的治疗以及新疗法的不断出现，使类风湿关节炎的预后已有明显改善。大多数类风湿关节炎患者的病情可得到很好的控制，甚至完全缓解。 关节炎的预防措施，一避免诱发关节炎发病的环境因素，潮湿环境有助于某些病原菌生长，与关节炎的发病有一定关系。因此，应注意卫生，保持居室通风和空气良好，防潮、保暖，避免病原菌尤其是链球菌传播。除此之外，其他环境因素如紫外线、某些化学物质的接触，可能导致某些易感人群产生异常免疫反应，导致不同关节炎的发生，易感人群应避免强紫外线和某些化学物质的接触。二是合理饮食，保持良好的生活方式，营养缺乏可能导致关节炎加重，而营养过剩、肥胖则可诱发或加重痛风性关节炎、骨关节炎，因此，科学合理的饮食是预防某些关节炎发生的措施，如减少摄入动物内脏、海鲜、禽肉、豆类等富含嘌呤的食物，能有效预防痛风性关节炎。吸烟人群罹患类风湿关节炎的几率明显升高，戒烟已成为类风湿关节炎的预防措施之一。三是适量运动，保持心情愉悦，提高机体免疫力，免疫系统的稳定与情绪具有相关性。临床上很多患者都是在经历了不良生活事件后出现自身免疫性疾病表现，因此，保持乐观、稳定的心态，有利于预防由自身免疫病引起的关节炎。
柏林
副主任医师
成都九龙医院
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文章 他克莫司是新型免疫抑制剂
他克莫司（Tacrolimus，FK506，Prograf普乐可复）是一种从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制特性，属微生物酵解的免疫抑制剂，其药物强度是环胞霉素A的10-100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢菌素。 1984年，日本藤泽公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌，通过酦酵、纯化及分离出Tacrolimus成分。1989年，美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心将普乐可复首次在临床试用。1993年，他克莫司在日本上市。1995年经FDA获准后在多个国正式使用。目前，他克莫司已广泛的应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用他克莫司 有87%的成功率，而肾移植患者有74%成功率。1999年在中国上市以来，到目前为止，使用过该产品的移植患者累积已超过5000例人数，基本上每个移植中心和单位都应用他克莫司产品。2002年该品的全国医院用药金额为3.4亿元，占整个免疫抑制剂的5.44%；2003年为5.4亿元，占整个免疫抑制剂的8.17%。该品种在全国畅销药品徘名中名列第70位，居免疫抑制剂的第4位。但由于其价格昂贵，大多数患者经济上无法承受，使其应用受限。值得关注的是，该类产品中由安徽金蟾药业独家生产的华蟾素。它是一种治乙肝、抗肿瘤纯中药制剂，现已在北京、上海、广州等地大医院得到普遍应用。 全球使用他克莫司的移植患者例数逐年快速增加，97年03月 约 2.2 万， 98年12月 > 5.0 万， 99年12月 > 6.8 万2000年12月 > 9.3 万，2001年12月 > 12.0万。到2002年低，在美国和欧洲等许多国家中， 90%以上的肝脏移植患者服用他克莫司， 60%以上的肾脏移植患者服用他克莫司治疗，90%以上的胰肾联合移植患者服用他克莫司。到去年底，全球已超过15万例移植患者在使用他克莫司产品。 他克莫司应用于临床只有十余年的历史，时间较短。因此，有些方面（药理和毒理）研究的不够全面。他克莫司的主要副作用为肾毒性、神经毒性以及对循环系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统功能的影响。他克莫司可诱发糖尿病（几率约10%～30%），严重时可引起酮症酸中毒。他克莫司相关高血压的发病率较CsA显著降低。雷帕霉素与FK506和CsA相比，雷帕霉素是一个与钙调素没有相互作用的新型免疫抑制剂，被认为对血压没有影响。 大环内脂类免疫抑制剂（包括他克莫司和雷帕霉素等）不仅可内服，还可外用，主要是对一些皮肤病比如特应性皮炎、银屑病、扁平苔藓、接触性皮炎和秃斑等均有一定疗效。《关节炎和风湿病》杂志（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）1发表一项报告说，免疫抑制剂他克莫司以2或3mg/天的剂量单独治疗活动的类风湿性关节炎（RA）似乎安全、有效，但通常剂量更大改善更大 他克莫司口服或注射给药时，需长时间服用，根据血药浓度调整给药剂量。外用软膏剂时，应短期或长期间歇给药。 他克莫司的剂型或规格 胶囊剂：每粒0.5mg；1mg；5mg。 缓释胶囊：每粒0.5mg；1mg；5mg。 颗粒剂：每袋0.2mg；1mg。 注射液：每支1ml：5mg。 滴眼液：每支5ml：5mg。 软膏剂：每支10g：10mg；10g：3mg。 他克莫司在临床中的具体用法： ①肾脏移植 他克莫司+硫唑嘌呤，他克莫司每天0.2mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~3月，谷浓度为7~20ng/mL，4~12月时，谷浓度为5~15ng/mL；他克莫司+吗替麦考酚酯或IL-2受体拮抗剂合用时，他克莫司每天0.1mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为4~11ng/mL。 ②肝脏移植 他克莫司+糖皮质激素，每天0.1~0.15mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为5~20ng/mL。 ③心脏移植 他克莫司+硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯合用，每天0.075mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~3月，谷浓度为10~20ng/mL，4月后，谷浓度为5~15ng/mL。 ④儿童肾移植 他克莫司每天0.1mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为5~20ng/mL。 儿童肝移植 ⑤他克莫司胶囊每天0.15~0.2mg/Kg，口服混悬液每天0.2mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为5~20ng/mL。 ⑥儿童心脏移植 他克莫司每天0.3mg/Kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，移植后第1~12月时，谷浓度为5~20ng/mL。 ⑦肺移植 他克莫司每天0.05~0.7mg/Kg，分两次持续静推，目标谷浓度为8~13ng/mL。如患者可耐受，尽快序灌至口服给药。 ⑧骨髓移植 他克莫司+甲氨蝶呤，分两次服用，每12h一次，目标谷浓度为10~20ng/mL。 重症肌无力 ⑨他克莫司每天3mg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量，谷浓度为4~10ng/mL。 ⑩肾病综合征 他克莫司每天0.05~0.1mg/kg，分两次服用，每12h一次，根据血药浓度调整剂量。前6个月调整剂量使目标谷浓度为5~10ng/mL，随后3个月为4~6ng/mL，然后逐渐减量，并在12个月后停药。 ⊙膜性肾小球肾炎 他克莫司每天0.05~0.1mg/kg，分两次服用，每12h一次，并调整剂量以维持血药浓度为2~10ng/mL，或1mg/d口服，并调整剂量以维持血药浓度为2~4ng/mL，连用6~12个月。 ⊙自身免疫性疾病 他克莫司每日1次或分两次服用，谷浓度不超过20ng/mL，具体用药剂量和谷浓度范围取决于疾病的严重程度和活动度。 长期用他克莫司，应在医生的指导下，严格遵医嘱执行，同时还应定期监测血药浓度、患者的血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。青光眼患者在使用滴眼液期间应定期监测眼压。 他克莫司胶囊剂服用约1.6小时后，全血中药物浓度达峰。缓释胶囊较普通胶囊吸收略慢，平均达峰时间约为2小时。 肝移植患者口服他克莫司后，大多数患者血药浓度在3天后接近稳态。健康受试者的平均消除半衰期为43h，成人和儿童肝移植患者，平均消除半衰期为11.7h和12.4h。成人肾移植患者的平均消除半衰期为15.6h。 少服或忘服后，下次服药时不要服用双倍的量，应继续按医生的处方或说明书服用。 使用他克莫司过量，大多数病人都未见明确不良反应，且并未遗留后遗症。急性药物过量反应与说明书中的不良反应类似，包括震颤、肾功能不全、高血压、糖耐量异常及电解质紊乱等。在一例急性药物过量的病例中，观察到一过性的荨麻疹和嗜睡。同时过度免疫抑制会增加严重感染的风险。 使用他克莫司的不良反应有：胃肠道反应：如便秘、腹泻、恶心、呕吐。严重者可见消化道穿孔。心血管系统：外周水肿、QT间期延长、高血压。严重者可见房颤、心脏骤停、心脏肥大、充血性心力衰竭、心肌梗死。皮肤：常见脱发、皮肤红斑、瘙痒、皮疹。血液系统：常见贫血、白细胞增多、血小板减少。罕见纯红细胞再生障碍性贫血。神经系统：常见头痛、失眠、感觉异常、震颤。罕见癫痫及可逆性后部脑病综合征。偶见肝肾功能异常。罕见急性呼吸窘迫综合征。一旦出现不良反应（副作用），应立即停药并通知医生，以便医生能判断不良反应的严重程度并采取必要的措施。 下列情况下需要立即停止使用他克莫司①确诊因他克莫司导致的纯红细胞再生障碍性贫血。②严重的过敏反应。血药浓度过高。③严重的肝、肾功能异常。 使用他克莫司突发过敏反应，如喉头水肿、呼吸困难、血压突然升高及出现活动性感染等情况应及时急诊科就诊。 漏服他克莫司缓释制剂时应在漏服后的14小时内尽快补服。若已超过14小时，则应按常规服药时间服用下一日的剂量，此时不应服用双倍剂量。对于不能口服他克莫司的患者，当从口服制剂改为注射剂时，静脉剂量应为口服日剂量的1/5-1/3，连续输注24小时。速释胶囊更换为缓释胶囊时，在移植患者中，现有的临床研究表明，1:1的剂量转换可获得几乎相同的效果，建议在转换期间监测血药浓度。颗粒更换为胶囊或胶囊更换为颗粒时，每日总剂量保持不变。食物，特别是高脂饮食会降低他克莫司的吸收率和吸收程度。高脂饮食后，常释制剂和缓释制剂的AUC分别降低37%和25%，Cmax分别降低77%和25%。因此，为了保证他克莫司的吸收，建议空腹服用药物。
柏林
副主任医师
成都九龙医院
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文章 文献综述：新型免疫抑制剂一吗替麦考酚酯
吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil，骁悉、赛可平、Cellcept、霉酚酸吗啉乙酯、霉酚酸酯）是一种有机化合物，能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤从合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸(1MPDH)的活性，因而具有强大抑制淋巴细胞增殖的作用。 对于接受肾脏和心脏移植术后的患者，吗替麦考酚酯具有维持免疫抑制治疗和作为移植术后的患者接受环孢霉素治疗产生严重的肾毒性，溶血性尿毒症综合症等毒性时的替代疗法。 吗替麦考酚酯对EB病毒诱导的B淋巴细胞母细胞转化抑制作用更强。但对其他快速分裂的细胞抑制作用较弱。霉酚酸(MPA)能抑制人T淋巴细胞对有丝分裂增殖反应。抑制人B淋巴细胞对T细胞依赖和T细胞非依赖性抗原的增殖反应，抑制美洲商陆抗原诱导B细胞多克隆抗体的产生，抑制记忆B细胞参与的抗破伤风类毒素IgG抗体的产生。MPA对白细胞-内皮细胞间的相互作用也有影响，能使T细胞与内皮细胞间的黏附力下降，不能穿过内皮达到炎症局部，因而具有潜在的浸润阻断活性。在动物模型中，MPA能明显抑制Th2型细胞因子的表达，而对Th1型细胞因子的表达则不影响。 霉酚酸吗啉乙酯（MMF）是MPA的2-吗啉基乙酯化产物。MMF口服吸收迅速，并转化为活性代谢产物MPA，MPA继而在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸(MPAG)。MPA的平均相对生物利用度为94%，口服后Cmax为1h，12h内MPA的血浆浓度低于2.5μg/ml。半衰期约为16h。一般在用药第7天达到稳态血清浓度。MPA97%与血浆白蛋白结合。MPA主要经肾脏清除，90%以上以MPAG的形式从尿中排泄，少量从粪便中排出。 吗替麦考酚酯不用于自身免疫性疾病如天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病等。对吗替麦考酚酯或MPA过敏者禁用。孕妇、严重的活动性消化性疾病、骨髓抑制(含严重的中性粒细胞减少症)及伴有次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者慎用。 吗替麦考酚酯具有较好的耐受性，尚无报道证实其具有肾毒性与肝毒性；但少数患者可有一过性肝酶升高。主要不良反应有：1.胃肠道反应：较轻微，主要有恶心、呕吐、腹泻、便秘及消化不良，偶可发生严重不良反应如胆囊炎、出血性胃炎、肠穿孔、胰腺炎及肠梗阻。2.骨髓抑制：发生率7%～35%。包括贫血、白细胞减少及血小板减少，其中以贫血和白细胞减少最常见。3.肿瘤：接受MPA治疗的患者可发生非黑素瘤性皮肤肿瘤，且易发生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病。4.感染：MPA可引起机会性感染。最常见的是巨细胞病毒感染，其次为HSV感染、带状疱疹及念珠菌感染。 无论吗替麦考酚酯胶囊，还是分散片，其含量有250mg和500mg。每次0.5～1.5g，每天2次，单用或与糖皮质激素合用。 吗替麦考酚酯与其他免疫抑制药联合应用时，增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤癌)发生的危险，免疫系统过度抑制也可能增加被感染的机会。阿昔洛韦、更昔洛韦与本药合用，MPA的血药浓度没有显著改变；而肾功损害的患者在合用时，阿昔洛韦或更昔洛韦浓度升高。磺吡酮可能干扰本药从肾小管分泌，合用时本药的毒性增加。与含镁或铝的抗酸剂(如氢氧化镁、氢氧化铝)同服，本药的吸收减少。松果菊可兴奋免疫系统，可使本药的药效降低。铁剂可使本药的吸收减少、药效下降。与能干扰肠肝循环的药物(如考来烯胺)同用，可能会降低本药的药效。不能排除长期服用本药后改变口服避孕药的药动学参数的可能性。这可能导致口服避孕药的药效降低。用药期间不应接种减毒活疫苗，使用其他疫苗也可能无效。 吗替麦考酚酯为免疫抑制药，一般用于不能耐受其他免疫抑制药或疗效不满意或有严重器官损害的(弥漫性)结缔组织病。如：天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、银屑病、狼疮肾炎、重症难治性结缔组织病、难治性肾病患者等。经环磷酰胺治疗后疗效不满意或出现白细胞低下、肝肾功能异常等不能耐受者，可考虑换用吗替麦考酚酯。 吗替麦考酚酯与皮质类固醇以及环孢素或他克莫司同时应用，适用于预防：同种异体肾脏或肝脏移植患者中器官的排斥反应。 吗替麦考酚酯有致畸和致突变的可能，同时免疫抑制剂会增加感染的易感性，可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。 对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应者；孕妇及哺乳期妇女；未使用高效避孕方法的育龄期妇女应禁用吗替麦考酚酯；而本品可对驾驶及操作机器的能力产生中度影响。因此建议患者在驾驶或操作机器时慎用本品。严重的活动性消化性疾病、骨髓抑制（含严重的中性粒细胞减少）、伴有次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖激酶遗传缺陷的患者。 肝损伤者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植受者不需要做剂量调整。肾损伤者：严重慢性肾功能损害的肾移植患者，在渡过了术后早期后，应避免使用大于每次1g，每日2次的剂量。吗替麦考酚酯根据不同疾病、不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异。 吗替考酚酯的常用剂型：吗替麦考酚酯片： 0.25g；0.5g。吗替麦考酚酯胶囊：0.25g。吗替麦考酚酯分散片：0.25g；0.5g。注射用吗替麦考酚酯：0.5g。吗替麦考酚酯干混悬剂：0.5g。 成人常用量：一次口服0.75g~1.0g，一日2次。维持量：一次0.25~0.5g，一日2次，空腹服用。儿童常用量：2~6岁：一日0.5g，分2次服；7~12岁：一日1.0g，分2次服；13~16岁：一日1.5g，分2次服。或一日15~30mg/kg，分2次。 使用吗替麦考酚酯期间需要注意：①使用该药期间应该密切观察有无过敏反应，以及有无严重肝肾损害。②吗替麦考酚酯的药效半衰期约17.9个小时。③漏服该药会影响药物在人体内的血药浓度，影响疗效。应及时吃药。④使用吗替麦考酚酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性。如果出现中性粒细胞降低，请停用本品或减少剂量。若过量服用建议多喝温开水，加速药物的排泄。另外，通过增加药物的分泌，该药可被胆酸结合剂清除，如消胆胺。若症状严重建议尽快就诊/送医急救。⑤该药属于新型免疫抑制剂，尤其适用于对环磷酰胺有禁忌的老年人及儿童的难治性原发性肾病综合征。所以，该药对于肾病的治疗有一定的效果，但只能对此病起到免疫调剂作用，不能根治。 吗替麦考酚酯片为免疫抑制剂，用于预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应，也可以与环孢素和肾上腺皮质激素同时使用。接受免疫抑制剂治疗的患者包括联合用药，接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制剂治疗，发生淋巴瘤及其他恶性肿瘤的危险性增加，特别是皮肤。危险性与免疫抑制剂的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。由于所有的病人发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或者使用高防护因子的防晒霜限制暴露于阳光和紫外线下的时间。免疫系统的过度抑制可以增加感染的易感性，包括机会致病原菌性感染、致死感染和脓毒病。 肾脏移植：成人：对肾移植患者，推荐口服剂量为1 g，bid（日剂量为2 g）。虽然在临床试验中用过每次1.5 g，bid（日剂量3 g），且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2 g 吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3 g 的患者要好。 肝脏移植：成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.5-1 g bid（每天剂量1-2 g）。在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPA AUC 无影响，但使MPA Cmax 下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者，如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。 肝功能异常的患者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是，其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。 老年人：合适的推荐剂量肾脏移植患者为1 g bid，肝脏移植患者为0.5-1 g bid。 剂量调整 ，对于有严重慢性肾功能损害（ 肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m2）的肾移植患者，在渡过了术后早期后，应避免使用大于每次1.5g。 与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。 1.在预防性肾脏，心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用骁悉联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着高频率的某种类型的感染，例如，条件致病菌感染等。 2.恶性肿瘤：接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受骁悉作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加。 3.条件致病菌感染：所有移植患者的条件致病菌感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大。 4.儿童（年龄在3个月到18周岁之间）：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。 5.老年患者（65周岁）：同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒属组织侵入病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。 6.消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起）、胰腺炎、小肠绒毛萎缩的个别病例。 7.免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内 阿昔洛韦：同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦，MPAG 和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。 含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药：同时服用抗酸药，吗替麦考酚酯吸收减少。 消胆胺：推荐吗替麦考酚酯不和消胆胺或其他影响肝肠循环的药物合用。 环孢菌素A：环孢菌素A（CsA）的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植患者中，与联合使用西罗莫司和类似量骁悉的患者相比，合并使用骁悉和环孢菌素A 可将MPA 降低30-50%。 更昔洛韦：在肾损伤的患者当中，吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药，如缬更昔洛韦联合给药时，应对其进行仔细监视。 口服避孕药：口服避孕药的药代动力学不受同服骁悉的影响。 利福平：经过剂量校正以后，在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA 的暴露（AUC0-12h）下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候，对MPA 的暴露水平进行监测，并相应地调整骁悉的剂量，以维持临床疗效。 他克莫司：在接受肝脏移植的患者中，合并使用他克莫司和骁悉对MPA 的AUC 或Cmax 没有影响。最近在肾移植患者中进行的一项研究也观察到了类似。
柏林
副主任医师
成都九龙医院
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