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文章自然·通讯：早衰患者动脉粥样硬化之谜被日本研究人员揭示

自然·通讯：早衰患者动脉粥样硬化之谜被日本研究人员揭示

——沃纳综合征患者动脉粥样硬化之谜的解开

Werner syndrome (WS) [沃纳综合征] 是一种与过早衰老相关的罕见遗传疾病，动脉粥样硬化是WS患者死亡的主要原因。现在，来自日本千叶大学医学院的研究人员完成的一项研究表明，动脉中斑块的积聚，最终会导致中风或心脏病发作，主要是由处于异常促炎状态的巨噬细胞驱动的。

在日本出生的儿童中，大约每2万到4万名中就有1名，全世界每10万名中就有1名携带WRN基因突变。该基因负责产生Werner蛋白，Werner蛋白属于人类解旋酶家族，负责基因组稳定性的维持、DNA复制、DNA损伤的修复和端粒的维护。

WRN基因的突变导致一种罕见的遗传疾病，称为沃纳综合征(WS)。由于受损细胞不能正确修复DNA损伤，WS患者在青春期早期或青年期衰老加速。因此，这些患者更容易在年轻时患上与年龄有关的疾病，包括白内障、糖尿病和骨质疏松症。

然而，WS患者过早死亡的主要原因之一是早发性动脉粥样硬化，这涉及到动脉内部和动脉上斑块的积聚。尽管做了很多努力，但WS患者早期动脉粥样硬化的确切机制仍不清楚。这种认识上的差距通常归因于动脉粥样硬化涉及不同类型细胞之间的多种化学信号交换。

然而，为了解决这个问题，日本千叶大学副教授Naoya Takayama领导的研究小组最近开发了一种新的体外共培养系统，可以准确地表示动脉粥样硬化，并进行深入的分子分析。

他们利用这个系统对WS的最新发现发表在2024年6月10日的《自然通讯》(Nature Communications) 上。该研究由Sudip Kumar Paul作为第一作者与来自千叶大学的Koutaro Yokote和隶属于千叶大学和京都大学iPS细胞研究与应用中心的Koji Eto共同撰写。

日本千叶大学

体外共培养系统的建立依赖于诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)，近年来该细胞在医学和生命科学领域受到了广泛的关注。简单地说，诱导多能干细胞本质上是被重新编程到胚胎状态的成年细胞。

通过以特定的方式刺激它们，诱导多能干细胞可以转化为几乎任何想要的细胞类型，并可以进行相应的培养。由于iPSCs可以很容易地从人的皮肤或血细胞中诱导出来，利用它们可以详细研究病人的基因构成如何影响特定组织的行为。

通过利用从WS患者和非WS (健康) 受试者获得的iPSCs，研究人员分化了参与动脉粥样硬化的关键细胞——巨噬细胞 (一种免疫细胞)、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞 (血管的组成部分)。

随后，他们不仅单独分析了这些细胞的特征和它们对各种条件的反应，还分析了巨噬细胞-血管内皮细胞和巨噬细胞-血管平滑肌细胞共培养的相互作用。

通过转录组学和开放染色质分析 (揭示了参与过程的基因) 等各种分析技术，研究人员可以通过观察血管和免疫细胞之间的相互作用来解释WS患者动脉粥样硬化的发生。

日本千叶大学医学院

Takayama 博士解释：

我们的研究表明，由称为逆转录转座子和干扰素信号的可移动基因元件 (mobile genetic elements) 触发的炎症与WS患者的动脉粥样硬化有关。在这些患者中，处于促炎状态的巨噬细胞是导致和驱动动脉粥样硬化的主要因素，而不是其他危险因素。

有趣的是，研究人员可以通过抑制巨噬细胞中的干扰素信号来部分恢复培养的WS细胞的正确功能。这可能成为WS患者有效治疗的基础。

Takayama 博士指出：

以干扰素信号通路为靶点的抑制剂的开发有望减少WS患者的中风和心脏病发作。

总之，提出的共培养方法可以有效地用于动脉粥样硬化的研究。

Takayama 博士总结道：

使用我们新的培养技术，我们可以在统一的遗传背景下成功地观察免疫细胞和血管细胞之间的相互作用。希望它能促进动脉粥样硬化有效药物的开发。

需要对WS患者动脉粥样硬化的进一步研究来证实这些发现。然而，Takayama博士和他的团队所做的努力无疑将有助于制定有效的管理策略，并最终改善WS患者的生活质量。

千叶大学校园

附 1：原研究概要

动脉粥样硬化是Werner综合征(WS)患者的第二大死亡原因，其潜在机制尚不完全清楚。

在上述研究中，日本千叶大学的研究团队建立了一个由巨噬细胞(iMφs)、血管内皮细胞(iVECs)和血管平滑肌细胞(iVSMCs)诱导的多能干细胞体外共培养系统。

在共培养条件下，WS-iMφs诱导WS-iVECs内皮功能障碍和WS-iVSMCs合成表型特征。

转录组学和开放染色质分析显示，在WS-iMφs中，I型干扰素信号的加速激活和几个转录结合位点的染色质可及性降低，这些位点是维持细胞稳态所需的。

此外，在WS-iMφs中，H3K9me3水平与逆转录转座因子呈负相关，逆转录转座因子衍生的双链RNA激活DHX58依赖的DExH-box解旋酶58 (DExH-box helicase 58, DHX58) 的细胞质RNA感知通路。

相反，沉默WS-iMφs中的I型干扰素信号可以拯救细胞增殖，抑制细胞衰老和炎症。

这些发现表明m φ特异性抑制I型干扰素信号可以靶向治疗WS患者的动脉粥样硬化。

原文图1：凋亡和细胞衰老导致WS-iMφ增殖受损。

原文图6：在WS-iMφs中逆转录转座子的复活。

附 2：原研究相关背景信息

Werner综合征(WS)是一种罕见的人类遗传疾病，其特征是WRN (RecQ-like helicase)基因突变引起的过早衰老。动脉粥样硬化在WS患者中很常见，是继癌症之后的第二大死亡原因。

由于WS小鼠模型不能概括动脉粥样硬化，从WS患者特异性多能干细胞中体外分化动脉粥样硬化相关细胞是研究WS动脉粥样硬化机制的一种替代技术。然而，最近的一项研究报道，wrn缺乏的胚胎干细胞(ESCs)分化为内皮细胞时，并不表现出过早衰老的特征。因此，WS动脉粥样硬化的发病机制尚不清楚。

血管老化是心血管疾病发病的主要危险因素，而心血管疾病是全球死亡的主要原因。巨噬细胞(Mφs)长期以来被认为是包括动脉粥样硬化在内的炎症性疾病的诱因。它们通过在遇到各种刺激时分泌一系列促炎细胞因子和趋化因子来调节局部炎症。特别是I型干扰素(type I interferon, IFN)信号在IFN调节因子3 (IFN regulatory factor 3, IRF3)和IRF7转录因子的调控下，可触发代谢变化、线粒体功能障碍、细胞衰老和衰老。

先前的报告也表明，I型IFN信号相关基因在人类动脉粥样硬化斑块和动脉粥样硬化相关细胞中表达上调。此外，IFN-β增加了m φ-内皮细胞的黏附，内源性I型IFN的沉默可防止巨噬细胞的损伤性积聚。

因此，I型IFNs在动脉粥样硬化相关的慢性炎症中发挥着独立于病原体的关键作用。此外，越来越多的证据表明，除了病毒、外源因素或IFN蛋白本身外，细胞内因素如活性氧(ROS)、内质网(ER)应激、DNA损伤和I型IFN依赖的免疫反应的逆转录转位元件(RTE)启动。

RTEs, 包括长散布的核元件(系)、短散布的核元件(SINEs)和内源性的逆转录病毒(ERVs)，构成了人类基因组的一半，通常通过维持整个基因组中异染色质的抑制形成而保持沉默。然而，在某些致病条件下，RTEs被重新激活，并有可能促进异常转录(这可能导致炎症)、选择性剪接、插入突变、DNA损伤和基因组不稳定。

最近的研究表明，升高的人内源性逆转录病毒元素可以启动先天免疫反应，并引起与肺动脉高压相关的血管改变。此外，抑制RTE活动的能力在衰老过程中也会减弱。在各种灵长类动物和小鼠衰老模型中，解除对人类ERVs的抑制会引起细胞衰老和组织衰老。此外，RTE最近被发现与心血管疾病、癌症、衰老和其他细胞维持过程有关。

从疾病特异性的人类诱导多能干细胞(iPSCs)中体外生成动脉粥样硬化的关键细胞，包括免疫细胞(如Mφs)和血管细胞(如血管内皮细胞(VECs)和血管平滑肌细胞(VSMCs))，是模拟受损血管壁的一个很有前途的工具。最近，上述日本研究团队从WS患者中建立了疾病特异性iPSCs，并利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术修复了WRN基因座的一个等位基因突变，建立了基因校正(gene-corrected, gc)的WS-iPSCs。

在这项工作中，该日本研究团队生成、表征、验证和使用来自健康个体和WS患者的iPSCs分化的免疫细胞和血管细胞，以及来自WS患者的基因校正的iPSCs，并建立一个体外模型，以更好地在分子水平上理解动脉粥样硬化微环境。

WS-iMφs诱导WS-iVECs内皮功能障碍和WS-iVSMCs合成表型转换。RNA测序(seq)和转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)显示，在WS-iMφs中，I型IFN信号通路加速，染色质可及性降低。H3K9me3与RTEs呈负相关，激活dhx58依赖的RNA感知通路。沉默I型IFN信号可恢复细胞增殖，抑制衰老和炎症，提示WS治疗动脉粥样硬化。