小细胞肺癌

Lambert-Eaton 综合征又称为肌无力综合征，是由自身免疫介导的神经-肌肉接头功能障碍性疾病，至少有一半以上的患者能查到癌肿，80%以上为小细胞肺癌。

该病成年男性多见，约 2/3 患者伴发肿瘤，特别是小细胞肺癌，亚急性起病，主要表现为进行性肢体近端和躯干肌肉无力，易疲劳，下肢重于上肢，脑神经支配肌群不受累，可伴随自主神经功能障碍，可以合并其他副肿瘤综合征，如副肿瘤性小脑变性和脑脊髓炎等。

王阿姨可以说是我的忠实粉丝，三年前确诊为肺腺癌晚期，第一时间做了基因检测，为19外显子突变，还算比较幸运，有靶向药可以用，当时选择了一代国产靶向药埃克替尼，效果一直不错，病灶稳定了两年。然而今年上半年复查的时候，发现肝脏多个病灶，考虑转移。一代靶向药耐药了，为了评估耐药原因，并指导后续治疗，建议她重新做肝脏穿刺取活检。拿到活检报告及基因检测报告，我还是比较诧异的，王阿姨的肝脏活检病理和免疫组化提示为小细胞肺癌，仍有EGFR19外显子突变。这个病理类型与当初的肺腺癌完全不同。

非小细胞肺癌经过治疗后怎么会变成小细胞肺癌了呢？

非小细胞肺癌在治疗过程中会有转化为小细胞肺癌的可能，且这一转化是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得性耐药的机制之一。

目前有两种看法，一种认为小细胞肺癌和腺癌来源于共同携带EGFR突变的多能干细胞，在靶向治疗之后，部分多能干细胞增殖分化为小细胞肺癌。还有一种看法认为，晚期肺癌多数是通过穿刺确诊的，获取的标本较少，很可能在原发腺癌中混杂少量小细胞肺癌成分，在经过靶向治疗后，对靶向药敏感的腺癌细胞被杀灭，对药物不敏感的小细胞肺癌细胞成了优势群体。

最新版NCCN指南指出，EGFR TKI靶向治疗的耐药机制之一为非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，其比例约为 3%-15%。目前报道的发生小细胞肺癌转化的患者大部分为不吸烟的女性，也有研究认为，携带有RB1和TP53突变的肺腺癌患者在治疗过程中发生病理转化为小细胞肺癌的可能性更高。在具有EGFR、RB1及TP53三突变的肺腺癌患者中，18%会转化为小细胞肺癌。

转化的小细胞肺癌虽然仍有EGFR突变，但靶向药对其无效。有研究表明，转化的小细胞肺癌细胞形态与典型的小细胞肺癌细胞形态相似，但基因表达不同。相比较原发的小细胞肺癌病例，转化的小细胞肺癌的预后更差。

如果病理类型转化为小细胞肺癌，该如何治疗？

与典型的小细胞肺癌治疗相同，对于转化的小细胞肺癌，一线治疗主要以含铂双药化疗为主，主要为依托泊苷+顺铂/卡铂、伊立替康+顺铂/卡铂；二线治疗为拓扑替康。2019年3月，美国FDA已批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。所以，如果经济及身体状况许可的话，也可以考虑化疗联合PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗（T药）。国产抗血管生成靶向药安罗替尼也被批准用于小细胞肺癌三线用药，在没有潜在出血风险的前提下，也可以考虑使用。

小细胞肺癌的治疗一直困扰着临床医生，与非小细胞肺癌有着完全不同的特性的小细胞肺癌恶性程度高，早期就容易发生远处脏器转移，虽然对放化疗敏感，有50％至70％的患者对初始化疗有反应，但可惜的是，这种有效性大部分病人维持时间都不长，复发几率极高，一旦复发转移，二线、三线化疗的效果会大打折扣。

自从免疫治疗药物问世之后，小细胞肺癌的治疗模式发生改变，不再单纯依托传统的放化疗。目前国际上已经上市并批准小细胞肺癌适应症的PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂有4种。

1.O药

纳武单抗，Nivolumab，商品名Opdivo 欧狄沃，简称O药，百时美施贵宝生产。2018年8月17日，O药被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的免疫治疗药物。这个适应症有两个特点，其一，不需要进行PD-L1及TMB等表达的检测，其二，用于化疗及其他疗法进展的晚期小细胞肺癌，所以这属于三线及三线以上用药。但值得一提的是，这是整整20年间，小细胞肺癌获批的唯一新药，可以说打开了小细胞肺癌治疗的一种新局面。这个适应症获批是基于CheckMate032研究，98例接受O药单药治疗的ORR为10%，中位缓解持续时间17.9个月，中位OS为5.6个月。

2.K药

帕博利珠单抗Pembrolizumab，也叫派姆单抗，商品名Keytruda，可瑞达，简称K药，默沙东生产。2019年6月18日，FDA批准K药用于治疗转移性小细胞肺癌患者，这些患者先前已接受过铂类药物化疗和至少一种其他治疗方案，而病情仍继续进展。这个适应症同样是用于小细胞肺癌三线及以上治疗。这一适应症的获批是基于II期KEYNOTE-158试验和1b期KEYNOTE-028试验的研究结果。结果显示，总缓解率为19%，其中2%达到完全缓解，17%部分缓解。在缓解的患者中，56%缓解持续时间不低于18个月。特别是在PD-L1阳性小细胞肺癌患者中K药疗效更为显著，与O药显示出了不同的获益人群。

3.T药

阿特珠单抗，是PD-L1抑制剂，英文名atezolizumab，商品名为Tecentriq，泰圣奇，简称为T药，罗氏制药生产。2019年3月，美国FDA批准阿特珠单抗联合化疗药卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。该获批是基于IMpower133研究中，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS（12.3 vs 10.3个月）和中位PFS（5.2 vs 4.3个月）。T药是首款获批小细胞肺癌一线治疗的免疫治疗药物。

4.I药

度伐利尤单抗，也是PD-L1抑制剂，英文名durvalumab，商品名Imfinzi，英飞凡，简称I药，阿斯利康生产。2020年3月，FDA批准I药一线用于广泛期小细胞肺癌。此获批是基于III期临床CASPIAN研究。结果显示，度伐利尤单抗联合化疗可以降低广泛期小细胞肺癌27%的死亡风险，中位OS达到13.0个月，实现了广泛期小细胞肺癌治疗史上最长中位总生存期。在目前的研究数据中，度伐利尤单抗（I药）是唯一证明一线联合依托泊苷+卡铂或顺铂均有显著生存获益的PD-L1免疫疗法。

有网友在网上平台咨询：病人确诊晚期肺癌，肺穿刺病理是小细胞肺癌，但有腺癌成分，是否可以靶向治疗？

肺癌中恶性程度最高的是小细胞肺癌（SCLC），占了 15%~20%。而在小细胞肺癌中有部分是小细胞肺癌与非小细胞肺癌（NSCLC）成分相混合的，称为复合型小细胞肺癌。其中的非小细胞肺癌成分可以为鳞癌、腺癌、大细胞神经内分泌癌、梭形细胞癌、巨细胞癌等等，以混合鳞癌最常见，混合成分可以是一种或多种。复合型小细胞肺癌总的发生率(活检+手术)占小细胞肺癌的2%-24%。在小细胞肺癌的术后病理诊断中，复合型小细胞肺癌为12%~28%，而细胞学或组织活检标本中仅为8.6%，这是由于支气管镜和肺穿刺所取标本太少，导致复合型小细胞肺癌诊断率不高。可见标本采集数量和完整性对于发病率不高的复合型小细胞肺癌的诊断十分重要。

复合型小细胞肺癌临床特点与纯小细胞肺癌相似，常见于中老年伴有长期吸烟史的男性，男性约占发病总人数的 70%，中位发病年龄60岁，中央型肺癌约占80%，处于晚期约占80%。目前发现复合型小细胞肺癌与鳞癌有更为紧密的组织联系和起源关系，且两者均来源于鳞状上皮细胞基底细胞层，发生部位一致，多表现为中央型团块病灶，且合并纵隔、肺门多组淋巴结肿大，肿大淋巴结可压迫纵隔内动脉、静脉、食管、肺组织及周围组织等重要器官，造成上腔静脉阻塞、食管受压及肺不张等表现，少部分患者的肺部病灶呈孤立结节或浸润性改变，亦可合并有胸腔积液和心包积液。

2014年美国NCCN推荐把复合型小细胞肺癌列入小细胞肺癌的分支中，在治疗复合型小细胞肺癌方面无明确及统一的治疗方案，目前的各大指南都将复合型小细胞肺癌归为小细胞肺癌的范畴，采用相同的治疗模式。

1.对于早期(T1-2N0M0)的复合型小细胞肺癌主要治疗为手术联合放、化疗，术后辅助化疗及放疗患者在生存率上获益。

2.对于高于T1-2N0的患者主要治疗方式为化疗+放疗，标准化疗方案为EP（依托泊苷+顺铂）及EC（依托泊苷+卡铂）。效果较好的患者可考虑预防性脑部放疗。

3.广泛期患者首选联合化疗，体力状况较差的患者选择最佳支持治疗。由于混杂了非小细胞肺癌的成分，复合型小细胞肺癌化疗敏感性低于纯小细胞肺癌，有效率在50%左右。

回到文章开头的问题，对于混杂有腺癌成分的小细胞肺癌能否考虑靶向治疗，首先必须先进行基因检测。有报道显示，EGFR突变在纯小细胞肺癌中发生率是4%，而在复合型小细胞肺癌中，可达到15%～20%，一般发生在无吸烟史且混合腺癌成分的患者中。对这类患者靶向治疗可能能够获益，但目前无大样本的临床试验支持。如果病人体质弱，拒绝化疗，在有敏感基因突变的前提，可以使用相对应的靶向治疗。如果没有敏感基因突变，也可以考虑抗血管生成靶向药安罗替尼，但使用期间需密切关注出血风险。

王先生是个晚期小细胞肺癌病人，一周前，二线应用伊立替康+洛铂方案化疗第1周期。应用伊立替康第 6天后出现腹泻，反复排水样便，数分钟一次，整个人都要虚脱了。更严重的是，血常规提示白细胞0.7×10^9/L，中性粒细胞0.04×10^9/L。患者出现发热，最高体温38.6℃。后紧急收住院治疗。

之所以出现这么严重的不良反应，主要在于化疗药伊立替康。

伊立替康也叫开普拓，是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，能够引起DNA双链断裂。它对大多数的癌症都具有有效的抗癌活性，它是最普遍的化疗处方药物之一，尤其是治疗晚期结直肠癌、小细胞肺癌的重要药物，也用于胃癌、食管癌、卵巢癌等其它肿瘤的治疗。伊立替康的不良反应较为特殊，腹泻和中性粒细胞减少均可能为致死性不良反应，急性胆碱能综合征也是伊立替康较为特殊的不良反应。有20%患者采用以伊利替康为基础的联合化疗方案，能导致严重的3-4级中性粒细胞减少及腹泻，毒性反应是少数患者不能耐受此药治疗的关键。

同样的药物，为何有些人会有显著不良反应？与基因有关！

CPT-11是一无活性的前药, 需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38而发挥效用。活性SN-38的主要清除途径是通过肝脏UGT1A1的糖基化作用转变为无活性的SN-38G，后者通过尿液、胆汁排出。研究发现UGT1A1的表达是高度可变的，由此引起不同患者间SN-38糖化反应的速率相差最高达50倍。

UGT1A1基因启动子区具有一定多态性，其不典型TATA盒区域中包含了5-8个TA重复序列。其中以含6个TA重复序列的基因型最为常见。随着TA重复序列数目的增加，UGT1A1表达下降。

在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。如果UGT1A1*28 [TA]6/[TA]6为野生型，活性最强，发生不良反应几率最低，UGT1A1*28 [TA]6/[TA]7为杂合子突变型，活性降低；而UGT1A1*28 [TA]7/[TA]7为纯合子突变型，活性最低，发生不良反应几率最高。虽然中国人UGT1A1野生型携带率高于白种人，但是我们仍不能忽视伊立替康的不良反应。

美国食品和药品监督管理局要求CPT-11的包装上注明该药容易使UGT1A1*28基因纯合子患者产生嗜中性白血球减少症，并且叮嘱临床医师慎重考虑给药剂量。

除了 UGT1A1*28基因之外，UGT1A1*6基因多态性同样与CPT-11 不良反应有关，UGT1A1*6仅在亚洲国家分布，UGT1A1*6基因包括GG型（野生型）、GA型（杂合型）和AA型（突变型），GG型发生不良反应的几率最低，用药时可以使用常规剂量，GA型其次，用药时使用常规剂量，但要注意观察，而AA型最高，用药时需要减少剂量。

从以上案例及分析提示UGT1A1基因型的检测可用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。

在治疗局部晚期、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，那些状况良好的患者（定义为PS评分0-1分）和行根治性治疗的患者，可考虑同步放化疗。大型III期随机研究和荟萃分析的结果显示，相较于序贯放化疗（先接受化疗随后接受放疗），同步放化疗有更大的益处。

同步放化疗 vs 序贯放化疗

在肿瘤放疗协作组(RTOG) 9410试验中，610例不可切除的III 期NSCLC患者被随机分为三组：两个周期的顺铂+长春碱伴同步放化疗，或伴序贯放化疗，或者两个周期的顺铂+口服依托泊苷伴同步放化疗。与接受序贯放化疗的患者相比，同步放化疗+顺铂+长春碱治疗的患者，总生存期有所改善（中位总生存期，17.0 vs 14.6个月），但其代价是≥3级急性非血液学毒性的发生率增加。

一项荟萃分析（包含1205例患者）纳入了直接对比同步放化疗和序贯放化疗的随机试验，证明了同步放化疗的优势，显示其可改善局部晚期NSCLC患者的总生存期。但是这种对总生存的改善伴随着急性毒性特别是食管炎的风险增加；同步放化疗可使3-4级急性食管炎的发生率从4%增加到18%。

另外两项针对不可切除NSCLC患者序贯放化疗对比同步放化疗的随机III期研究未能显示各组的总生存差异。第一个研究因统计效能不足而提前被关闭，然而，结果显示，根治性放疗（66gy）同步每日小剂量顺铂，或在吉西他滨+顺铂两个疗程后给予放疗，患者耐受性较好，序贯放化疗和同步放化疗的2年总生存率分别为34%和39%，3年总生存率分别为22%和34%。在同步放化疗组中，9例（14%）患者发生3级食管炎，2例（3%）患者发生4级食管炎，而在序贯放化疗组中，4例（5%）患者发生3级食管炎，没有患者发生4级食管炎。急性血液毒性事件在序贯放化疗组更常见。

第二项随机研究未能显示出组间总生存率的统计学差异，然而，显示出了同步放化疗患者2年、3年、4年中位总生存率临床上的重要差异，提示同步放化疗是局部晚期NSCLC 患者的最优治疗策略。以上研究结果支持将同步放化疗考虑作为不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗策略。

不良反应情况

如前所述，与序贯放化疗相比，同步放化疗提高了疗效，但代价是增加了急性毒性。为此，Koning 等进行了一项系统评价，探讨了局部晚期NSCLC 患者接受同步放化疗治疗的毒性。在III期NSCLC患者中进行的13 项研究中，高达18%的患者观察到急性（≥3级）食管炎发生，与其他化疗方案相比，接受大剂量顺铂方案的患者血液毒性、恶心和呕吐的发生更频繁。该综述的结论是，低剂量化疗方案的毒性更能接受，每日顺铂单药化疗的同步放化疗方案，与单一高剂量化疗、双药或三联化疗的同步放化疗方案相比，急性和晚期毒性更能接受。

SOCCAR试验在130名不可切除的III期NSCLC患者中比较了化疗序贯根治性大分割放疗 vs 化疗同步根治性大分割放疗的疗效，证实了在状况良好的患者（PS评分 0-1）中进行加速大分割放疗联合化疗是可行的。至少有一次严重不良事件的发生率在两组中相似，3-5级不良事件的发生率在同步放化疗组为32%，在序贯放化疗组为41%，食管炎的发生率分别为8.8%和8.5%，肺炎的发生率分别为3.1%和5.2%。

同步放化疗的最佳化疗方案和放疗剂量

化疗方案的选择对同步放化疗的结果很重要。根据ESMO指南：在没有禁忌症的情况下，III期NSCLC 患者同步放化疗方案的最佳化疗选择应是顺铂为基础的方案。目前的证据还不确定单一使用顺铂的疗效，但根据大多数同步放化疗和序贯放化疗的临床比较试验，顺铂或许可以与依托泊苷、长春瑞滨或其他长春碱类联合使用。如果患者有其他共患病，可以考虑的其他治疗方案包括基于卡铂的同步放化疗方案。在具体实施方面，ESMO指南建议“在III期非小细胞肺癌放化疗策略中，应给予2-4个周期的同步化疗”。

在放疗方面，多项研究检查了使用剂量分割方案来改善NSCLC患者的预后，包括超分割（每天两到三次，每次剂量低于标准2 Gy）；加速分割（缩短总治疗时间，但总剂量保持不变）；大分割（每次剂量大于2 Gy）；剂量递增（总剂量增加）；或上述不同方法的组合。

RTOG 7301研究是评估总放疗剂量对NSCLC患者结局影响的最早研究之一，该研究将365名III期NSCLC患者随机分配到四个治疗组，检查了剂量递增对肿瘤控制的影响。最高剂量为60 Gy（分割为30天，每天一次，每周5天，共6周），显著改善了肿瘤的缓解率（缓解率为56％），但各组间的生存率相似。这项研究首次建立了60 Gy（分割为30天，每天一次，每周5天，共6周）的方案，可作为NSCLC标准的放疗剂量分割方案。

RTOG 0617的3期临床试验检查了高剂量放疗（74Gy）是否优于标准剂量放疗（60Gy），以及在卡铂和紫杉醇中添加西妥昔单抗是否有益。544名III期非小细胞肺癌患者参加本试验。结果显示，与标准剂量放疗组相比，大剂量（74Gy）组的总生存期明显更短，死亡风险增加（中位总生存期，20个月vs 29个月）。

尽管RTOG 0617试验得出了上述结论，但鉴于该研究的设计存在一些局限性，增加放疗剂量的问题仍然处于争议中，更多研究正在进行中，如RTOG 1106/ACRIN 6697试验，这是一项对比标准剂量放疗（60Gy）和高剂量放疗（80Gy）的随机II期试验；ADSCaN试验，这是一项探讨加速、剂量增加、序贯放化疗用于III期NSCLC患者的试验。上述研究也许可以帮助确定更多放疗剂量方案的可行性、治疗毒性和生存结局，让我们拭目以待！

参考文献：

Br J Cancer. 2020; 123(Suppl 1):10-17.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在医脉通担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

根据世界卫生组织报告，2018年有210万例新发肺癌病例，其中土耳其、日本、中国、美国和英国的发病率最高。肺癌是一组异质性肿瘤，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。包括50多种不同的组织学亚型，例如，NSCLC又分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。

近年来，肺癌治疗取得了相当大的进展，最初仅限于细胞毒化疗。化疗药物阻断细胞周期，攻击快速分裂的细胞。这种传统的治疗方法特异性较低，既会攻击正常细胞，也会攻击癌细胞，导致显著的副作用。癌症治疗的最新进展包括靶向治疗，这种药物可以阻断仅在肿瘤细胞中过度表达或过度活跃的特定分子。靶向治疗大致有三种类型：单克隆抗体、小分子抑制剂和免疫毒素。

肺癌治疗的突破主要体现在患者5年生存率的提高上，从20世纪70年代早期的10.7%上升至21世纪10年代的19.8%。然而，仍然存在一些挑战，如发现新的驱动基因改变，了解耐药机制，发现新疗法的疗效预测因子。NSCLC约占所有肺癌病例的85%，近年来晚期肺癌的治疗经历了从细胞毒性治疗到靶向治疗的转变，下文将重点关注NSCLC的治疗新靶点。

抗EGFR药物

表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC的主要驱动基因之一。2016年的一项荟萃分析发现，约32.3%的NSCLC肿瘤存在EGFR基因突变。这种突变在女性中（比男性高19.7%）、亚洲人(比北美人群高52%）、非吸烟者（比过去或者当前吸烟者高27.8%）和腺癌患者中（比其他组织类型高26.3%）更为常见。

抗EGFR治疗包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是结合EGFR受体的靶向药物。第一代药物以可逆的方式与EGFR的ATP位点结合并抑制磷酸化，阻断EGFR相关的信号通路。第二代TKI通过引起EGFR的催化结构域的共价修饰，不可逆地阻断了该蛋白的酪氨酸激酶活性。第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼；第二代TKI包括阿法替尼和达克替尼。各种III期临床试验均显示出，晚期NSCLC中第一代和第二代TKI相比铂类化疗的益处。

第一代和第二代TKI的疗效取决于EGFR所携带的突变。大约70%的EGFR突变肿瘤对TKI有临床反应；剩下的30%对TKI药物一开始就耐药（称为原发耐药），对TKI治疗没有反应，与EGFR外显子20复制或其他突变有关，如PTEN和PIK3CA。尽管有良好的结果，第一代和第二代TKI有相当大的毒性。这些药物可能引起诸如口腔炎、腹泻、皮疹和甲沟炎等副作用，约40%的人群需要降低剂量。

靶向T790M的药物

为克服T790M导致的耐药，奥西替尼、美雷替尼和rociletinib等第三代TKI药物应运而生。这些药物不可逆地与T790M突变的EGFR蛋白高效结合，有效抑制癌症生长，第三代TKI的毒副作用更少。III期AURA研究发现，与NSCLC的标准化疗相比，奥西替尼的PFS增加了5.7个月，疾病控制率（DCR）增加了19%。FLAVUR 的 III期研究比较了奥西替尼和第一代TKI，发现PFS有所增加，从10.2个月延长到18.9个月。

ALK抑制剂

在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变也是是药物治疗的常见靶点，约有5%的患者存在这种突变。克唑替尼是一种ALK抑制剂，在一项开放标签的3期临床试验中，针对ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，对克唑替尼与标准化疗的疗效进行了比较。结果显示，与化疗组相比，克唑替尼组的PFS明显更长（10.9个月vs. 7.0个月），然而，中位总生存期却没有显示出显著优势。克唑替尼组有恶心、疲劳、呕吐、食欲减退等不良反应。III期PROFILE 1014试验，也比较了克唑替尼与化疗作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案的疗效。克唑替尼每天两次，每次250mg；化疗组给予培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75/m2或卡铂静脉注射，每3周一次，最多6个周期。结果显示，克唑替尼组的中位总生存期尚未达到，而常规化疗组的中位总生存期为47.5个月。

阿来替尼是一种高选择性ALK抑制剂。在一项随机、开放标签的3期临床试验中，研究者比较了阿来替尼（600mg，每日2次）和克唑替尼（250mg，每日2次）对ALK阳性NSCLC患者的疗效。结果显示阿来替尼组的PFS率较高（68.4% vs. 48.7%）。与克唑替尼相比，阿来替尼组的3级或5级不良事件更少（41% vs 50%）。

一项随机III期试验招募了303名以前未接受过化疗的患者，接受阿来替尼（600mg，每日两次）或克唑替尼（250mg，每日两次）治疗。在中位随访17.6个月（克唑替尼）和18.6个月（阿来替尼）期间，阿来替尼组和克唑替尼组疾病进展发生率分别为41%和68%。在阿来替尼组中有82.9%的患者有缓解，克唑替尼为75.5%。阿来替尼组3 - 5级不良事件发生率较低（41 vs 50%）。

c-MET抑制剂

c-MET蛋白是NSCLC进展的另一个关键因素，使其成为新的希望靶点。靶向c-MET激活机制的药物是治疗NSCLC的重要手段，这些药物包括MET酪氨酸激酶活性抑制剂（克唑替尼，特泊替尼，卡马替尼），针对MET（奥那妥组单抗）或HGF （利妥木单抗）的单克隆抗体。

AcSe II期试验发现，克唑替尼用于MET突变患者的ORR为36%，MET扩增患者的ORR为32%。METROS II期试验发现，接受克唑替尼治疗的MET突变或扩增患者的中位ORR为27%，PFS为4.4个月。

对卡马替尼的试验显示了更有希望的结果。卡马替尼主要靶向扩增和第14外显子突变的MET。GEOMETRY Mono-1试验研究了卡马替尼在晚期NSCLC中的疗效，结果显示ORR为71.4%，缓解持续时间为8.41个月。该研究还发现，与之前治疗的患者相比，既往未治疗过的患者PFS高了近4个月。

在对MET扩增和EGFR突变患者进行分析的II期JO28638试验中，与厄洛替尼相比，奥那妥珠单抗的ORR为68.9%，PFS为8.5个月。另一项对奥那妥珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞进行的研究发现，加用奥那妥珠单抗并不能带来益处，只会增加不良反应的发生率，如外周水肿和血栓栓塞。抗HGF抗体利妥木单抗的研究中，显示DCR为60%，PFS为2.6个月。

参考文献：
J Clin Med. 2020;9(11): 3543.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

小细胞肺癌(SCLC)的致命性和侵袭性高，5年生存率只有6%，分为局限期和广泛期。局限期和广泛期小细胞肺癌均可采取放射治疗；对于局限期SCLC，放疗被用于局部疾病的根治性疗法，同时也可考虑预防性颅脑放疗(PCI)减少脑转移的发生风险。对于广泛期SCLC，放射治疗被认为是一线系统治疗之后的巩固性治疗，PCI也可用于广泛期SCLC。

SCLC的放疗争议包括：局限期SCLC的合适放疗剂量和分割方案，局限期和广泛期SLCL的PCI合理使用，广泛期SCLC患者胸部巩固放疗的作用，如何选择合适的患者、放射技术(常规放疗或立体定向放疗)和剂量。

美国放射肿瘤学协会(ASTRO)制定了局限期和广泛期SCLC患者放疗的循证实践指南。ASCO专家小组对ASTRO 的SCLC放疗指南的部分建议进行了补充。该指南针对的临床问题包括：

1. 局限期小细胞肺癌胸部放疗的适应症、合适的剂量分割方案、放射技术和时机是什么？

2. 针对I期或II期淋巴结阴性SCLC患者，立体定向体放疗(SBRT) 相比常规分次放疗方案的作用是什么？

3. 局限期SCLC和广泛期SCLC的预防性颅脑放疗的适应症、合适的剂量分割方案和时机是什么？

4. 广泛期SCLC患者胸部巩固放疗的适应症、合适的剂量分割方案和时机是什么？

局限期SCLC的胸部放疗

1. 对于能够耐受根治性治疗的局限期SCLC患者，建议进行胸部放疗。

2. 对于接受化疗和放疗的局限期SCLC患者，胸部放疗应从化疗第1或第2周期开始。

3. 对于R1或R2切除术后的局限期SCLC患者，有条件地推荐术后放疗。

4. 对于临床淋巴结阴性和病理N2阳性的局限期SCLC术后患者，有条件地推荐纵隔放射治疗。

5. 对于局限期SCLC患者，建议每日两次放疗，每次剂量为150cgy，达到4500 cGy。

6. 对于局限期SCLC患者，有条件推荐每日每次200cGy，达到6000-7000 cGy，作为每日两次放疗的替代方案。

7. 对于局限期SCLC患者，推荐受累野照射作为标准治疗方案。

8. 局限期SCLC患者化疗后若肿瘤缩小，建议的放疗靶区为：淋巴结范围为诊断时的受累范围，肺肿瘤范围可基于化疗后的体积。

9. 对于局限期SCLC患者，建议采用高度适形技术以尽量减少正常组织的放射剂量。

SBRT在I期或II期淋巴结阴性SCLC中的作用

1.对于不能手术的I期或II期淋巴结阴性局限期SCLC患者，推荐SBRT或常规分次放疗方案。理想情况下，淋巴结阴性状态应通过浸润性淋巴结分期来确认；“超中心”肿瘤（指肿瘤靶区触及或重叠近端支气管树、食管或气管）可能更适合用常规分次放疗，而不适合用SBRT。

2. 对于接受SBRT治疗的I期或II期淋巴结阴性局限期SCLC患者，应对可耐受的患者进行化疗。

立体定向体放射治疗(SBRT)与常规分次放疗相比，辐射剂量更高，治疗时间更短。尽管随机数据表明SBRT在不适合手术的早期NSCLC患者中比传统放疗更有效，但是在SCLC中却没有类似的证据。SBRT在不适合切除或选择不手术的SCLC患者中的应用正在增加，有限的回顾性数据支持这是一个安全有效的方法。例如，一项研究纳入了76例采用SBRT治疗的早期SCLC患者。结果显示，局部无进展生存率(PFS)为96%，3年疾病特异性生存率为64%，与同步放化疗的局限期患者疗效可比，报道的毒性也较低。

SBRT治疗后状态良好的患者，添加化疗可能会降低转移风险，并可能改善生存率。由于SBRT疗程短，可以在SBRT之后进行化疗，而不会明显延迟化疗。如果先开始化疗，由于担心早期治疗反应可能使肿瘤定位更加困难，因此应在两个化疗周期之间尽早加入SBRT。 关于同时进行SBRT和化疗的安全性数据非常有限，目前不建议同步进行。

预防性颅脑放疗（PCI）

1. 对初始治疗有反应的SCLC患者，建议使用脑MRI再分期以指导PCI决策；

2. 对于I期SCLC患者，通常情况下不推荐进行PCI。

3. 年龄<70岁、状态良好(ECOG 评分为0-2分)、对胸部放化疗有反应的II-III期局限期SCLC患者，推荐进行PCI。

4. 对于状态一般、年龄较大或有显著共患病的局限期SCLC患者，医患共同决策是否进行PCI。

5. 对于接受PCI的局限期SCLC患者，推荐剂量为2500 cGy，10次分割的放疗方案。

6. 对化疗有反应的广泛期SCLC患者，建议与放射科专家共同讨论是进行PCI还是采取MRI监测。

7. 对于选择PCI的广泛期SCLC患者，推荐剂量为2500 cGy（10次分割）或2000 cGy（5次分割）的放疗方案。

广泛期SCLC的胸部巩固放疗

1. 对单独化疗有反应但胸部残留肿瘤的广泛期SCLC患者，建议进行胸部放疗。

2. 对单独化疗有反应的广泛期SCLC患者，推荐分割10次共3000cGy的放疗方案。对于预期有较长生存期的患者，或可以使用更高的剂量。

3. 对于接受胸部放疗的广泛期SCLC患者，应在单独化疗完成后给予放疗。

4. 对化疗和免疫治疗有反应且胸部有残留肿瘤的广泛期SCLC患者，有条件的推荐在6-8周内行10次分割共3000 cGy的放疗。

到目前为止，已有3项随机试验探讨了在广泛期SCLC患者中增加胸部巩固放疗是否有益。最早的一项研究招募了210名广泛期SCLC患者，所有患者均接受顺铂/依托泊苷治疗3个周期。109例胸外部位完全缓解，胸部至少部分缓解的患者被随机分配到胸部巩固放化疗(54Gy，分割36次，2次/天；同步卡铂/依托泊苷)或额外两个周期的化疗。结果显示，胸部巩固放疗的加入使中位生存期从11个月提高到17个月，5年生存率从3.7%提高到9.1%。

CREST试验于2015年发表，498名患者在化疗和PCl完成后的6周内，被随机分配接受30 Gy/10次分割的胸部放疗。研究报告了2年OS获益(未采用胸部放疗为3% vs 采用胸部放疗13%)，6个月PFS也从7%提高到24%。

从证据来看，可以向广泛期SCLC患者提供胸部巩固放疗，但放疗剂量仍存在争议。最大的临床试验中使用了30Gy/10次分割的方案，但是作者的分析显示胸内复发风险为44％。另一项随机对照试验显示最大的生存获益来自放疗剂量最高的人群。多项回顾性研究表明，更高剂量的胸部放疗与广泛期SCLC患者更大的OS获益相关。因此，30Gy/10次分割方案是一个有条件推荐，ASCO支持 考虑更高剂量放疗方案，如45-54 Gy，还需要更多的前瞻性研究阐明可以从更高剂量放疗中受益的患者。

参考文献：

J Clin Oncol. 2021; JCO2003364.

京东健康互联网医院医学中心

作者：卢秀玲，毕业自北京大学公共卫生学院，曾在某知名医学网站担任医学总编辑，负责过肿瘤、心血管、内分泌等多个频道的内容产出。

王女士4年前发现肺癌，第一时间做了手术，病理分期为IIIA期的浸润型腺癌，低分化，术后做了规范化疗，治疗结束后按时随访复查，第四个年头过半时，王女士以为已经见到了胜利的曙光，然而天不遂人愿，复查发现肝脏和肺部有多个转移灶，肺穿刺活检进行病理及基因检测，证实为肺腺癌，EGFR、ALK、ROS1、cMET等基因均无突变，只有RET基因有融合突变，这是一种相对罕见的突变。

曾几何时，罕见突变的晚期肺癌病人无靶向药可用，只能通过化疗来延长生存时间，但化疗疗效比较差。随着对靶点研究的深入，一些罕见突变也开始有靶向药可以选择。RET基因是一个原癌基因，1985年就被发现，其与肿瘤关系较为密切，RET基因下游信号通路激活后，可以促进肿瘤细胞的生长和迁移，其变异形式包括基因融合和激活性点突变。在非小细胞肺癌中仅1%~2%的患者出现RET基因融合，并且常见于年轻、少吸烟或不吸烟的低分化肺腺癌患者。看似比例很低，但毕竟我国人口基数大，肺癌群体庞大，所以具有RET基因阳性的病人并不少。

目前已经上市及即将上市的RET抑制剂如下：

1.塞尔帕替尼

selpercatinib，商品名：Retevmo，即LOXO-292。2020年5月8日，礼来制药的Retevmo在美国获批上市，它是第一个被批准专门用于携带RET基因变异的癌症患者的靶向药。在RET阳性非小细胞肺癌的前期研究中，39例未接受过系统性治疗的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，85%的患者肿瘤显著缩小。105位化疗后耐药进展的RET融合突变非小细胞肺癌患者，使用LOXO-292以后，64%的患者肿瘤再次显著缩小，81%的患者缓解持续时间至少为6个月。而且，塞尔帕替尼能够透过血脑屏障对脑转移病人效果显著。

2.普拉替尼

BLU667，由基石药业和战略合作伙伴Blueprint Medicines共同开发的一款口服RET抑制剂，2020年9月4日，美国FDA加速批准普拉替尼用于治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌。普拉替尼的I/II期ARROW临床试验显示，先前接受过铂类化疗的87位患者，接受普拉替尼治疗后，总缓解率为57%，完全缓解率为5.7%。而在27名未接受过铂类化疗的患者中，总缓解率为70%，完全缓解率为11%，中位缓解持续时间为9个月。

3.多靶点药物

在LOXO-292上市之前，用于RET基因融合突变NSCLC患者的靶向治疗药物，主要为多靶点药物，如凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Carbozantinib）、舒尼替尼（Sunitinib），但上述药物整体对于RET基因融合突变的靶向性并不强，有效性相对较差。