HZ14
人格障碍，这个词听起来不那么好听，好像在说一个人品格不好或者像个怪物。其实，它往往用来指代一个人长期而普遍的人际关系、亲密关系困难。
如果一个人总是缺乏朋友、与人相处困难、社交隔绝、关系质量不佳或是难以建立恋爱关系都提示人格障碍的诊断。虽然他们很少直接因为关系的困扰就诊，但却经常以抑郁焦虑的症状就诊，因为他们很容易在人际关系中感受到失望和不安。只是国内医生由于多种原因极少去诊断人格障碍，而只会诊断他们表面存在的抑郁焦虑状态，其实正是人格的困难隐藏在他们抑郁焦虑症状的背后。
人格障碍其实是非常常见的问题，发病率高达15%（也就是说6-7个人当中就有一个），远高于抑郁症的发病率，而且人格障碍长期破坏着一个人健康的生活，正确诊断和治疗人格障碍是非常有意义的工作。
先说说什么是人格：
人格是用来定义一个人如何看待自己、看待他人以及如何与人相处。
健康的人格意味着一个人有稳定的自尊和客观的自我评价，能理解和尊重他人的感受和需要，渴望亲密的人际关系，能求同存异、有弹性地发展和维系和他人的良好关系。
再说说人格障碍：
人格障碍意味着一个人缺乏正面、客观而稳定的自我评价，他人在自己眼中也是充满了负面的特质，比如伤害、威胁、贬低、羞辱等等，所以难以建立积极健康的亲密关系。
人格和人格障碍的形成：
人格是在先天的遗传素质的基础上，在后天的环境中长期塑造而成的。 人格障碍是由先天的负面情绪特质和长期负面的成长环境（如忽视或情感、身体、性的虐待）所塑造而成。
举个例子：
比如一个人小时候就对忽视极其敏感，然后自己的妈妈那时正好经历了情感的困难，把很多负能量带给了孩子，没有很好地爱孩子，加上这个妈妈并不善于体会别人的情感和需要，面对敏感、情绪反应大的孩子很容易让她失去耐心，这个孩子的内心就对妈妈产生了失望和愤怒，觉得自己不值得人爱，也没人会喜欢自己。逐渐这种失望和愤怒也扩展到其他人身上，越是感到别人对自己不好，也就经常对别人表现出疏离和不友好，结果真的收到了他人的排斥和疏远，也就这样验证了自己的假设，就这样逐渐扭曲了他经历的几乎所有人际关系，也长期感觉自己是个糟糕的人，一直活在孤独、苦闷和抱怨之中。
人格障碍是长期的对自我、他人的负面感知和普遍的人际关系障碍，不同类别的人格障碍描述的是不同的人在对自我、他人负面的认识和人际关系方面遇到的不同困难。
几种常见分类：
边缘型人格：自我是不清晰不稳定的、不被爱的、终会被抛弃的。人际关系在理想化和贬低中摇摆，在恐惧、愤怒和渴望中挣扎。
自恋型人格：自我是渺小的却表现出（或在幻想中流露）相反的优越、夸大，和人相处的模式是贬低、蔑视同时害怕被贬低、羞辱和无视，需要被赞扬。
强迫型人格：自我是犯错的、不够好的，在关系中否认关系的重要，完美主义和过度控制地要求自己和别人，难以变通。
依赖型人格：自我是脆弱的、无法独立的，与人相处像孩子依赖父母一样依附于别人，难以自己做决定和选择。
分裂样人格：感到自己并不需要人际关系，面对与人亲密的感觉让他们很焦虑，所以人际关系中表现出疏离、独来独往。
回避型人格：自我是缺陷的、能力不足的、不被人接纳的，人际关系中由于害怕别人的批评所以总是回避社交。
争议：
其实人格障碍具体如何分类一直是有争议的，因为按美国的DSM-5（2013年）诊断标准分成十种人格障碍（上文列出临床工作中常见的六种）之后，我们经常发现大多数病人都不只符合其中一种诊断，这样就好像一个人一下子得了好几种病一样，比如边缘型人格障碍的患者常常同时存在自恋型人格的特征，有时还会存在依赖型人格和强迫型人格的特征，还有些人每个人格障碍的标准都似乎达不到，但分别具有几个人格障碍的表现，也有些病人的症状很难用这十种来描述。其实，无论存在几种人格障碍的特征仍然还是一种病：人格障碍，来定义这个人的主要困难是长期的与人相处的模式，人是复杂的，每个人独特的基因和经历使其不同于别人，难以只用一组症状表现来归类一个人。其实这些分类只是为了帮助医生理解病人遇到的困难，纠结一个人到底符合哪几个人格障碍的诊断标准并没有什么帮助，我们只需要知道一个人长期在用刻板的方式看待自我和他人，同时与人相处或建立亲密关系存在困难，这就是人格障碍，我们只需要在治疗中去理解他具体的感受和困难就好。所以最新的国际诊断标准ICD-11（2019年）放弃了过去的分类，只要先判断一个人是不是人格障碍，之后只根据程度分为轻中重（再轻一些达不到人格障碍的叫人格困难），然后判断在负性情绪、疏离、冲动、对抗、强迫哪些方面存在困扰 （比如边缘型人格障碍相当于中到重度人格障碍，具有负性情绪、冲动和对抗的特征），而不再分成细化的类别，我觉得是一种进步。心理治疗已经针对轻中重的人格障碍有不同的治疗方法，其实这就足够了。诊断的目的就是为了有针对性的治疗，不是为了给病人贴上更多耻辱的标签。
严重程度：
人格障碍的严重程度一部分取决于人际关系损害的程度，是涉及到与多数人相处困难，还是涉及到与所有人的关系，还取决于这个人能否相对好地适应生活、适应社会，能否适应自己有能力从事的学习或工作。
治疗：
并没有药物可以治疗人格障碍，药物只能帮助缓解人格障碍相关的抑郁、焦虑等症状。心理治疗是治疗人格障碍的主要方法，一般推荐进行一年以上的长程心理治疗，心理动力学治疗、认知行为疗法和图式治疗都可以治疗人格障碍。频次每周一到三次， 每次五十分钟左右。心理治疗带来的改变可以通过帮助患者理解内在的感受、逐渐更客观地看待自己和他人逐渐发生。
举个例子：
一位无法维持恋爱关系也不希望生孩子的青年女性，小的时候经历了单亲母亲情感上的忽视和语言暴力（比如“我就不应该生你”），长大之后她总是感到身边的人讨厌自己，并最终会背叛和抛弃自己。她每次新交一个男朋友时一切都好，但很快就发生争吵随后分手，她对此感到绝望，感到永远也找不到属于自己的伴侣。经过两年的心理动力学治疗，治疗师不断帮助她理解与人相处困难的未被觉察到的原因，她逐渐理解了自己的怀疑、恐惧以及渴望。治疗师在她心中也经历了理想化和贬低的大起大落，治疗初期她很愿意和治疗师讲自己的故事，似乎治疗师能提供完美的陪伴，但随后开始批评治疗师不够聪明、能力不足，就像当年她的妈妈批评自己一样。治疗师一直站在她的身边，在她心中慢慢变成了一个不完美但是也值得去信赖的人，她生活中的其他人在她心中也慢慢发生了同样的变化，两年的治疗后，虽然还有问题存在，但是她有了一个关系稳定的男朋友，并产生了建立家庭的想法。
疗效和预后：
其实多数人格障碍如果能坚持治疗预后良好。可惜的是首先国内绝大多数人格障碍没有被诊断，更谈不上接受应有的治疗，有能力和资质治疗人格障碍的治疗师也很有限，即便诊断正确，也能找到合适的治疗师，很多患者却并没有改变的动机，也许是出于无法相信治疗师，也许对接受治疗感到羞耻，也许是害怕改变或是不相信自己可以被治疗，所以即便接受治疗也常常戛然而止或过早结束。
哈佛大学横跨75年的研究发现不是财富和名誉，而是我们人际关系的质量决定了人的幸福感，也决定了我们的健康（见Robert Waldinger教授的TED演讲视频，他也是哈佛麻省总医院的心理动力学治疗专家）。
人格障碍普遍存在着人际关系质量的损害，人格障碍并不像抑郁或者焦虑那样是阶段性出现的短期困扰，相反影响着一个病人的每一天，影响着他们的每一段关系，影响着病人的一生。无奈多数患者除了没有接受治疗，就是终其一生也不知道自己存在人格障碍。人们当然有权力选择自己的人生，也包括选择是否接受治疗。心理治疗虽然不会像魔术一样让情况一夜之间改变，需要患者积极耐心的长期参与，但心理治疗确实有希望去逐渐改变患者的人际关系，提升关系的质量，提高自尊，让他们更好地掌控自己的生活，而不是被曾经负面的经历持续损害着接下来的人生，让他们过上更快乐、健康、本属于他们的生活。
感谢阅读。
作者：陈伟医生 哈医大一院心理科
1.什么是人格？
人格指的是个体如何表现他们的想法和见解以及与他人的相处。
2.每个人都有自己的人格特质吗？
所有个体都有自己的人格特质，令他们独一无二、不同于他人。这些特质是持续的模式，有关个体如何思考以及如何与他们自己的、他人的世界和自我相处。一些个体很外向；其他个体则很害羞。一些个体自信；另一些个体则谦卑。这些特质能够很好地帮助每一个个体，但如果强烈地表达，可能在关系中导致一些困难。
3.人格障碍的患者在日常生活中会出现什么样的行为？
有人格障碍的个体在他们的思考和行为方式中经常倾向于机械、极端和紧张。他们经常不能以健康的方式对生活的改变和要求做出反应。他们可能困惑或不确定如何定义他们自己，他们难以设置和达到目标，而且他们发现难以处理与他人在工作上、学校里或社交环境中的关系。许多有这些障碍的个体没有意识到他们思考和行为的方式不正常，而且他们经常为自己的问题责备他人。
4.人格障碍是很严重的心理问题吗？
人格障碍反映了更深的、更严重的问题，可显著损害个体如何思考、感受、生活、工作和理解以及爱他人的方式。有人格障碍的个体经常在相信他人方面有困难，而且他们可能忽略自己的安全，或拿他人的安全冒险。他们可能表现为伤害性的方式。有时会伤害自己或违反法律。
人格障碍的特征
所有类型的人格障碍有以下共同特征：
- 紊乱的行为模式极端不同于此个体所处的文化，表现为以下至少 2 个领域：
- 思考自己、他人和事件的方式。
- 在不同的情境，产生感受、表达感受的方式，包括情感的范围和强度。
- 与他人相处的方式。
- 控制感受和行为的方式。
- 这种模式在个人和许多社交情境中相当一致。
- 这种模式导致显著的痛苦或社会生活、工作和其他部分的日常生活中的问题。
- 这种模式始于青春期或成人早期。
- 这些行为不是由于其他精神障碍或物质或其他躯体疾病的效应所致。
DSM-5 人格障碍的分类
人格障碍基于特征和症状被分为 3 类。
A 类——看起来古怪或怪异（以古怪或奇怪的想法、感受或行为为标志）
- 偏执型人格障碍：是对他人普遍不信任和猜疑以至于把他人的动机解释为恶意的心理行为模式。
- 分裂样人格障碍：是一种脱离社交关系，以及情感表达受限的心理行为模式。
- 分裂型人格障碍：是对亲密关系感到强烈的不舒服，且认知或感知扭曲以及行为古怪的心理行为模式。
B 类——看起来戏剧化、情绪化或反复无常（以感受上戏剧性的、极端的转移，以及行为上频繁的改变超出了正常范围为标志）
- 反社会型人格障碍：是一种漠视或侵犯他人权利的心理行为模式。
- 边缘型人格障碍：是一种人际关系、自我形象和情感不稳定以及表现出显著冲动行为的心理行为模式。
- 表演型人格障碍：是一种过分情绪化和追求他人注意的心理行为模式。
- 自恋型人格障碍：是一种自我夸大的、需要他人赞扬且缺乏共情的心理行为模式。
C 类——看起来焦虑或害怕（以恐惧或担心为标志）
- 回避型人格障碍：是一种社交抑制、自我感觉能力不足和对负性评价极其敏感的心理行为模式。
- 依赖型人格障碍：是一种与过度需要他人照顾相关的顺从和依附行为的心理行为模式。
- 强迫型人格障碍：是一种专注于有秩序、完美以及控制的心理行为模式。
人格障碍的患病率
人格障碍影响了人群中 10%~15%的个体。它们通常从儿童期开始，而症状出现于青少年期或成人期。
对不同群组的患病率估计显示： A 组障碍为 5.7%， B 组障碍为 1.5%， C 组障碍为 6.0%，以及任一类型的人格障碍为 9.1%，提示不同组人格障碍的高共病率。
来自 2001-2002 年的美国国家酒精及相关疾病的流行病学调查提示，约有 15%的美国成年人有至少一种人格障碍。
人格障碍的治疗
经过治疗，许多有人格障碍的个体随着时间的推移而变得更好。有些个体随着年龄渐长有所改善。有特定类型人格障碍的个体很少自己寻求治疗。当确信要去寻求帮助时，他们经常可能获益。
对这些障碍的治疗，经常包括许多类型的心理治疗——既有个体治疗，又有团体治疗。许多类型的心理治疗都对有边缘型人格障碍（一种能令个体显著致残以及包括高风险行为的障碍）的个体有效。
没有药物被证实是针对任何人格障碍的主要或唯一的治疗手段。然而，药物可用来治疗一些症状。这些症状包括抑郁或倾向于冲动行事，在有边缘型人格障碍的个体中很常见。可帮助治疗人格障碍症状的药物类型如下：
- 抗抑郁药帮助情绪低落或感到无望、内疚或无价值。
- 心境稳定剂可帮助减轻极端的心境或从高到低的心境转移。
- 抗精神病性药物可以被用于改善古怪的想法、对他人的不信任，或错误的信念，例如，在分裂型人格障碍的案例中。
关于人格障碍的概念以及人格障碍如何被诊断，曾存在许多争论。找到人格特质与人格障碍之间的界限涉及了许多问题。人格障碍很复杂，属于发展中的研究领域。
表现 1：“老好人”形象
在人际关系中，“迎合型人格障碍”的人在人们心目中的形象往往是一个“老好人”，但是人际关系未必就一定很好，因为和这样的人相处时间久了可能会感到不舒服。
与这样的人相处，一开始是很容易的，“老好人”通常对同事、对朋友都很热心，表现得善解人意，也喜欢帮助别人，有点什么好处也总是让着别人，显得特别大公无私、替人着想。
但是这一切都是有前提的，那就是他很希望得到别人的认可或者感谢，假如没有得到这些，那“老好人”的内心会非常痛苦，也会有愤怒，只不过这愤怒他只是让自己知道，不会表现出一丝一毫的介意，“老好人”总是用对自己不好的方式对别人好。
表现 2：自我牺牲去成就别人
除了在一般的人际交往关系中，“迎合型人格障碍”在婚姻等亲密关系中也比较常见。
“迎合型”的人有可能在婚姻中过分压抑自己的真实感受去取悦伴侣，以此证明自己对伴侣是非常有帮助的人。
在这种婚姻关系中，伴侣很难不去不断表达自己对对方的感激之情———你对我是多么好!我是多么感激你!你为我做出了这么多牺牲，你是一个多么好的爱人！
“迎合型”的人在婚姻中对伴侣通常都是非常宽容的，无论伴侣做了多么出格的事情，“迎合型”的人都可能去忍受和说服自己。
但是这种忍受和说服与真正的宽容是有区别的，真正的宽容是允许伴侣犯错，并且敢于去面对错误进行沟通和处理，是一种真正的接受。
而“迎合型”的人的所谓“宽容”，其实是根本不给对方一个承认错误的机会，哪怕是大事化小、小事化无，也不敢去面对存在于伴侣之间的未处理的愤怒与内疚等冲突，反而是回避自己内心的痛苦，用压抑自己情绪的方式“抹煞”双方沟通的可能性，长此以往便会形成婚姻中的问题。
表现 3：巧妙控制
“迎合型”的人和人建立关系的方式是“讨好”，这种“讨好”在刚开始交往的时候可能会给人一种很舒服、很愉快的感觉，但久而久之，与“迎合型”的人工作或生活在一起，便会越来越感觉到不舒服，这是为什么呢?
因为说不出来，但总感觉到被对方用一根无形的绳子在牵着走，会越来越感到是一种束缚而不是舒服，因为总是要感激、总是觉得亏欠对方、总是要做些什么，否则便会感到内疚。
举个例子，在亲子关系中，孩子更多地从养育者身上感觉到这一点，比如最常听见的一些话：我们都是为了你……没有良心的东西……假如不是因为你，我早就……
在类似上述这种表面上的迎合与自我牺牲的背后，是一种让人窒息的控制。
反社会倾向 ——儿童的求救信号
原创 YH 海的心理工作号 2018-07-17
反社会倾向
——儿童的求救信号
近来媒体报道了几起严重的社会危害事件，文章中频繁的出现反社会这个词。这个词究竟表达了什么呢，一个人是如何发展出或者说具有这样的倾向，今天我们就一起探讨下。
在DSM—5（精神疾病诊断与统计手册）中，反社会被定义为人格障碍，归为人格障碍的B类。诊断的标准中包含了这些关键词，漠视、侵犯他人、不守法、欺诈、说谎、斗殴、伤害、虐待等。漠视、侵犯他人是这类人的普遍心理行为模式。
从发展的角度来看，反社会倾向与剥夺是紧密联系的。反社会行为，如偷窃、吸毒等，表⽰示在相对依赖阶段环境的失败。反社
会倾向表明，婴儿在绝对依赖阶段曾体验到够好的环境，但是后来他缺失了。因此反社会⾏行为是希望的信号，表明个体希望重新发现丧失以前的够好的体验。
儿童青少年的反社会行为，如偷窃、破坏、撒谎、争斗等行为最初表达了被剥夺儿童的一种无助感，他们希望找到一种方式填补良好环境连续性的断裂，这种反社会行为是向养育者发出的求救信号，是对环境失败阻碍情绪发展的一种补偿。反社会行为在儿童成年后往往发展到犯罪行为。一个正常儿童在婴幼儿期，如果对父母有信心，会想尽一切办法表现出反社会倾向，做点坏事，而父母对儿童原初攻击性的反应是核心。如果父母容忍了婴儿的攻击性，就会促进婴儿成长的能力。同样父母没有给予边界的儿童会感到不自由，相反，他会感到焦虑。如果这种反社会行为的潜意识交流没有被环境所理解，儿童的反社会行为就有发展为犯罪的危险。
反社会倾向代表着被剥夺儿童的希望，是向环境发出的求救信号，希望断裂的环境可以连接起来，而对于犯罪者希望已经丧失，心理治疗就已经太迟了。那些以相对轻松的心态适应新环境的儿童，是遭遇了更为彻底的绝望；没有表现出任何症状的儿童，往往问题更严重。有症状的儿童至少还相信环境有变好的可能性
作者，海，心理治疗师，心理咨询师，执业医师
药物治疗必须与行为矫正、心理治疗及其他综合治疗联合运用才能达到较好效果。
通过药物治疗,患者睡眠改善,攻击行为减少,冲动性降低,情感控制能力提高,心境好转。
但是,药物不能改变患者的思维定式,不能改变患者对人对事的基本态度,所以,必须继续进行长期的行为矫正、心理辅导,希冀能够一定程度上改变认知;即使不能改变认知,学会有技巧的沟通,学会应用相对成熟的心理防御也是可取的。
综合治疗还可以帮助患者树立自信心,确立现实的生活目标,发挥特长等。近年来人格障碍的治疗进展可以概括为:常用于治疗其他疾病以理论为基础的方法,现正让位于以循证为基础的干预和治疗。该领域已从疗效的总体问题,转移到了如下关键性问题:治疗一个特殊问题或精神病理成分的最好方法是什么?导致改变的机制是什么?如何将不同的干预措施整合为一个完善的治疗模式,以便形成更完整的治疗手段?等等。
人格( personality )或称个性( character ),是一个人固定的行为模式及在日常活动中待人处事的习惯或方式,是全部心理特征的综合。
人格的形成与先天的生理特征及后天的生活环境关系密切。人格障碍( personality disorder )的定义至今没有精确的界定, Kraepelin 认为,人格障碍的特点是使他人不便、烦恼或蒙受损害; Schneider 以“害人害己”来概括人格障碍的特征。近年来,精神医学工作者倾向于人格障碍是人格特质的过分发展或病理性增强,这种极端发展的人格特质招致严重的适应不良和显著的功能障碍。
DSM-IV(1994 )和 ICD-10(1992 )指出,人格障碍具有三个要素:①于童年或少年起病;②人格的一些方面过于突出或显著增强,导致牢固和持久的适应不良;③对本人带来痛苦或贻害周围。也就是说,此类患者有特殊的行为模式,这种行为模式通常表现在多方面,如情感、警觉性、感知和思维方式等有明显与众不同的态度和行为;患者具有的特殊行为模式是长期的、持续的,不限于精神疾病发作期;而且这种特殊行为模式具有普遍性,使得患者社交适应不良。另外,患者不仅为自己的社交效果苦恼,还会干扰他人正常的社会生活。
24年8月27日，有两个单抗上了欧盟热搜，那就是批准恩诺单抗（enfortumab vedotin，一种抗体药物偶联物 [ADC]）与 帕博利珠单抗（pembrolizumab，一种 PD-1 抑制剂）被欧盟委员会批准了，可联合用于不可切除或转移性尿路上皮癌成人患者的一线治疗。
这项批准是基于 Ⅲ期KEYNOTE-A39的结果：与含铂化疗相比，恩诺单抗与帕博利珠单抗联合使用时，中位总生存期（OS）几乎能达到翻倍的效果，并且无进展生存期（PFS）显著延长。这个试验新高度给癌症治疗带来更多选择，研究人员顺便还发了个“新英格兰”，具体怎么做到的？来通过这篇文章快速揭秘。
KEYNOTE-A39研究发现新赛道？
在治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的赛道上，论起改善总体生存率这个指标，没有治疗手段敢叫板铂类药的化疗。研究者选出恩诺单抗和帕博利珠单抗这个CP，想观察二者在这个赛道上是否有奇效。用更为官宣的说法，该研究将比较这两个药与通常用于治疗该癌症的其他药物（标准治疗）的效果，而参与这个研究的患者的癌症已经发生了转移，已从他们的泌尿系统扩散到身体其他部分。
3张图带你看懂主要结果
研究的主要结果是无进展生存期（PFS）和总生成率（OS）这两个指标，联合治疗组纳入442个患者，化疗组纳入444个患者，我们直接跳过过程看结果，可以发现：
- 这种联合治疗的中位总生存期（OS）为31.5个月（95% CI: 25.4-未达到），而含铂化疗为16.1个月（95% CI: 13.9-18.3），死亡风险降低了53%（风险比[HR]=0.47；95%置信区间[CI]: 0.38-0.58；P<0.00001）。
- 联合治疗的中位无进展生存期（PFS）为12.5个月（95% CI: 10.4-16.6），而化疗为6.3个月（95% CI: 6.2-6.5），癌症进展或死亡的风险降低了55%（HR=0.45；95% CI: 0.38-0.54；P<0.00001）。
很多人在关注疗效的同时，也关注联合药物方案的安全性，一组安全数据出炉：在联合用药组，中位治疗周期数为12（范围1至46），而在化疗组为6（范围1至6）。在联合用药组，55.9%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，在化疗组这一比例为69.5%。
这里的3级或更高级别的不良事件，指的是如斑丘疹、高血糖、中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、腹泻和贫血等。
临床试验方法
看到这么好的试验结果，你一定好奇这项开放标签、随机化、对照试验的方法，答案确实平平无奇的一般方法。赛道选的好，运动员选的好，研究者直接躺平：
实验组 A（Arm A）
- 干预/治疗: 恩诺单抗 + 帕博利珠单抗
- 药物: 恩诺单抗
- 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射(IV infusion)给药
- 药物: 帕博利珠单抗
- 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
- 药物: 恩诺单抗
对照组 B（Arm B）
- 干预/治疗: 吉西他滨 + 顺铂或卡铂
- 药物: 顺铂
- 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
- 药物: 卡铂
- 给药方式：根据当地指南剂量，并在每3周周期的第1天通过静脉注射给药
- 药物: 吉西他滨
- 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射给药
- 药物: 顺铂
实验组 C（Arm C，不招募）
- 干预/治疗: 恩诺单抗 + 帕博利珠单抗 + 顺铂或卡铂
- 药物: 恩诺单抗
- 给药方式：每3周周期的第1天和第8天通过静脉注射给药
- 药物: 帕博利珠单抗
- 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
- 药物: 顺铂
- 给药方式：每3周周期的第1天通过静脉注射给药
- 药物: 卡铂
- 给药方式：根据当地指南剂量，并在每3周周期的第1天通过静脉注射给药
- 药物: 恩诺单抗
再看恩诺单抗+帕博利珠单抗这对CP
恩诺单抗
- 适应证：
与帕博利珠单抗联合使用，适用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者。
PADCEV作为单药治疗，适用于治疗成人局部晚期或mUC患者，这些患者：
- 之前已经接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂和含铂化疗，或者
- 不适合接受含顺铂的化疗，并且之前已经接受过一种或多种其他治疗方案。
- 注意事项：警告：严重的皮肤反应
- 恩诺单抗可引发严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），这些反应主要发生在治疗的第一个周期，但也可能发生在之后。
- 密切监测患者是否出现皮肤反应。
- 怀疑SJS或TEN或严重皮肤反应时，立即暂停恩诺单抗使用，并考虑转诊进行专业护理。
- 在确诊SJS或TEN的患者中，或在出现4级或复发的3级皮肤反应的患者中，永久停止使用恩诺单抗。
帕博利珠单抗
- 适应证：
适应证较多，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、经典霍奇金淋巴瘤（cHL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、尿路上皮癌、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷癌症（MSI-H/dMMR）、高微卫星不稳定性或错配修复缺陷结直肠癌（MSI-H/dMMR CRC）、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌（HCC）、胆道癌（BTC）、默克尔细胞癌（MCC）、肾细胞癌（RCC）、子宫内膜癌。
注意事项：
- 免疫介导的肺炎：可发生于3.4%的患者，可能需要使用皮质类固醇治疗。
- 免疫介导的结肠炎：可发生于1.7%的患者，可能伴有巨细胞病毒（CMV）感染。
- 肝毒性和免疫介导的肝炎：可发生于0.7%的患者，可能需要皮质类固醇治疗。
- 免疫介导的内分泌疾病：
- 肾上腺功能不全：可发生于0.8%的患者。
- 垂体炎：可发生于0.6%的患者。
- 甲状腺疾病：甲状腺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。
- 1型糖尿病：可发生于0.2%的患者，需要长期胰岛素治疗。
- 免疫介导的肾炎：可发生于0.3%的患者，可能需要皮质类固醇治疗。
- 免疫介导的皮肤病：如皮疹或湿疹，可发生于1.4%的患者。
- 其他免疫介导的不良反应：包括心肌炎、脑膜炎、血管炎、多发性神经炎、眼部炎症等。
其他获批：
其实早在这次获批前，美国药监局早已识得“英雄”，在2023年12月美国食品药品监督管理局（FDA）就实锤了恩诺单抗与帕博利珠单抗这对CP，可用于治疗成人局部晚期或转移性尿路上皮癌。
此外，欧盟对恩诺单抗似乎也是情有独钟，早在2022年4月就批准恩诺单抗作为单药治疗，用于治疗之前接受过含铂化疗和程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
关于尿路上皮癌
尿路上皮癌，也称为膀胱癌，起始于尿路上皮细胞，这些细胞覆盖在尿道、膀胱、输尿管、肾盂以及一些其他器官的内层。尿路上皮癌也可能出现在肾盂、输尿管和尿道。 如果癌症无法通过手术进行治疗，就被称为不可切除。如果癌症已经扩散到周围的器官或肌肉，就被称为局部晚期疾病。如果癌症已经扩散到身体其他部位，就被称为转移性疾病。持续的治疗和监测使得膀胱癌成为患者一生中最昂贵的癌症类型之一，与其他恶性肿瘤相比，已被证明是成本最高的癌症。
关于安斯泰来制药
安斯泰来制药集团是一家制药企业，业务遍及全球70多个国家和地区。目前，其正在推进“焦点领域的研究策略”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。
与此同时，其正在将目光投向处方药以外的业务领域，将其专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造RX+医疗解决方案。
参考文献：
- European Commission Approves Astellas' PADCEV(enfortumab vedotin) in Combination with KEYTRUDA(pembrolizumab) for First-Line Treatment of Advanced Urothelial Cancer
- Powles T, Valderrama BP, Gupta S, Bedke J, Kikuchi E, Hoffman-Censits J, Iyer G, Vulsteke C, Park SH, Shin SJ, Castellano D, Fornarini G, Li JR, Gümüş M, Mar N, Loriot Y, Fléchon A, Duran I, Drakaki A, Narayanan S, Yu X, Gorla S, Homet Moreno B, van der Heijden MS; EV-302 Trial Investigators. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):875-888. doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
- Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab vs. Chemotherapy Alone in Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (EV-302)
- PADCEV EJFV- enfortumab vedotin injection, powder, lyophilized, for solution
- KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution
2024年8月14日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准了一种新型靶向癌症治疗药佐妥昔单抗（zolbetuximab），用于与标准化疗联合使用治疗成人胃癌或胃食管连接处癌症。
佐妥昔单抗能识别并附着到特定的癌细胞以摧毁它们。这种药物针对那些肿瘤表达Claudin18.2（CLDN18）蛋白而不表达HER2蛋白的患者。获批基于GLOW Ⅲ期试验，接下来我们一起来看这个新药的那些事。
GLOW研究
GLOW研究是一项全球、多中心、双盲随机试验，这项研究的目的是评估佐妥昔单抗+卡培他滨（capecitabine）、奥沙利铂（oxaliplatin）联合用药与安慰剂+capecitabine、oxaliplatin相比的有效性，其中capecitabine、oxaliplatin作为一线治疗。
主要结果
试验的主要指标是无进展生存期（PFS）。研究评估了佐妥昔单抗的有效性、安全性和耐受性，也评估了该药对患者生活质量的影响。同时也将评估佐妥昔单抗的药代动力学（PK）和免疫原性特征。
研究包括254名接受佐妥昔单抗治疗的患者、253名接受安慰剂的患者。结果显示，佐妥昔单抗组PFS中位数胃8.21个月，安慰剂组6.80个月（HR= 0.687；95%置信区间CI，0.544-0.866；P = 0.0007）。预估12个月、24个月，佐妥昔单抗组PFS率35%和14%，安慰机组分别为19%和7%[1]。
关键次要终点总体生存期（OS）中位数：佐妥昔单抗组14.39个月，安慰机组12.16个月（HR = 0.771；95% CI，0.615-0.965；P = 0.0118）。与安慰剂相比，Zolbetuximab组的3级或以上治疗相关不良事件发生率类似（72.8% vs 69.9%）[1-2]。
综上，佐妥昔单抗联合用药可能成为CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期无法切除或转移性胃/胃食管接头（mG/GEJ）腺癌患者的潜在新型一线治疗方案。
既往临床研究
- II期b FAST研究表明，佐妥昔单抗与化疗相结合可以延长无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS），与单独使用化疗相比；在肿瘤表达CLDN18.2更高的患者中，效果进一步增强。
- III期SPOTLIGHT研究的初步结果显示，在CLDN18.2阳性（≥75%的肿瘤细胞具有中度到强的CLDN18膜表达），HER2阴性的患者中，先使用佐妥昔单抗加上改良的FOLFOX方案（mFOLFOX6）治疗的患者，其PFS和OS均明显延长，相比于安慰剂加上mFOLFOX6的患者。
- GLOW研究与SPOTLIGHT研究同时进行，目的是确认佐妥昔单抗与化疗相结合在首线治疗中的有效性，并探索在不同地理区域的患者中，使用佐妥昔单抗与不同的一线化疗方案的组合。
关于佐妥昔单抗[3]
佐妥昔单抗是一种首创的免疫球蛋白G1单克隆抗体，专门针对CLDN18.2并在CLDN18.2阳性的胃/胃食管连接处腺癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。
适应证
- 用于治疗成人胃或胃食管连接（gastro-oesophageal junction）癌症。胃食管连接是食管（gullet）与胃相连的部位。这种药物仅适用于肿瘤表达CLDN18.2蛋白而不表达HER2蛋白的患者。它用于无法通过手术切除的胃或胃食管连接癌症，或者癌症已经扩散到身体其他部位的患者。
注意事项
- 过敏（超敏反应性）反应，包括过敏性休克。输液时可能会发生严重的过敏反应。如果出现以下任何严重过敏反应症状，应立即告知医生：皮肤瘙痒、肿胀的粉红或红色斑块（荨麻疹）、咳嗽不止、呼吸困难。
- 输液相关反应。严重的输液相关反应可能在输液时/输液后发生。如果您出现以下任何输液相关反应症状，应立即告知医生：恶心、呕吐、胃痛、唾液增多、发热、胸部不适、寒战/颤抖、背痛、咳嗽或高血压。
- 恶心和呕吐。在开始使用此药物之前，如果您正在经历恶心和/或呕吐，请告知医生。恶心（感到不适）和呕吐（呕吐）可能是治疗过程中常见的副作用，有时候可能会很严重。
- 儿童和青少年：该药不应用于18岁以下的儿童和青少年。
- 怀孕：不应在怀孕期间使用该药，除非医生明确推荐。
- 哺乳：在接受药物治疗期间不建议哺乳。 目前还不清楚Vyloy是否会通过乳汁传递给婴儿。
- 驾驶和使用机器：该药可能会引起影响您驾驶或使用机器能力的副作用。在接受Vyloy输液后，若感觉不适，应谨慎决定是否驾驶或使用机器。
其他获批情况
24年3月，佐妥昔单抗在日本被批准与化疗联合治疗人体表皮生长因子受体2（HER2）阴性、CLDN18.2阳性、不可切除晚期或复发性胃癌患者[4]。
关于胃腺癌
胃腺癌是胃癌的一种，是常见的恶性肿瘤，近几十年来，胃食管交界处腺癌的发病率显著增加。由于早期患者通常没有症状，胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌往往在晚期或转移性阶段被诊断出。对于HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ（mG/GEJ）腺癌患者，标准的一线治疗是铂类+氟尿嘧啶化疗，接受双药化疗方案的患者的生存期大约为1年。
为了提高转移性癌症患者生存期，常将靶向治疗或免疫治疗与化疗相结合。曲妥珠单抗已经批准用于大约15%的HER2阳性疾病患者。使用尼武单抗靶向程序性死亡-1（PD-1）作为一线治疗已经在超过50个国家获得批准；其有效性主要局限于具有程序性死亡配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）≥5的患者。
CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，仅在正常胃黏膜细胞中表达，并且在大多数G/GEJ腺癌中保留。 在正常胃黏膜中，CLDN18.2通常被埋藏在紧密连接中。恶性转化过程中，胃黏膜细胞极性丧失可能导致CLDN18.2暴露并因此更容易被治疗性抗体接触。
关于安斯泰来制药集团
安斯泰来制药集团是一家在全球70多个国家开展业务的制药企业。目前，该集团正在推进“焦点领域的研究策略（Focus Area Approach）”，旨在通过聚焦生理机制和治疗手段，确定持续研发新药的机会，解决尚未被满足的医疗需求。与此同时，该集团正在将目光投向处方药以外的业务领域，将专业技能和知识与不同领域外部合作伙伴的尖端技术相结合，打造Rx+医疗解决方案[4-5]。
参考文献：
- Shah MA, Shitara K, Ajani JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Lordick F, Van Cutsem E, Gallego Plazas J, Huang J, Shen L, Oh SC, Sunpaweravong P, Soo Hoo HF, Turk HM, Oh M, Park JW, Moran D, Bhattacharya P, Arozullah A, Xu RH. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2133-2141. doi: 10.1038/s41591-023-02465-7. Epub 2023 Jul 31. PMID: 37524953; PMCID: PMC10427418.
- A Study of Zolbetuximab (IMAB362) Plus CAPOX Compared With Placebo Plus CAPOX as First-line Treatment of Subjects With Claudin (CLDN) 18.2-Positive, HER2-Negative, Locally Advanced Unresectable or Metastatic Gastric orGastroesophagealJunction(GEJ) Adenocarcinoma (GLOW)
- https://products.mhra.gov.uk/
- https://www.astellas.com.cn/zh-hans/news/14446
- https://www.astellas.com.cn/
24年8月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准埃万妥单抗（amivantamab-vmjw）+拉泽替尼（lazertinib）联合用于特定表皮生长因子受体（EGFR） 19号外显子缺失或L858R突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。前者（埃万妥单抗）是一种针对EGFR和MET的双特异性抗体，能够激活免疫系统。后者是一种高选择性、能透过血脑屏障的第三代口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
这项获批使得其成为目前首个也是唯一一个用于EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗的、优于奥希替尼的多靶点无免疫疗法。
MARIPOSA研究 [1-2]
该组联合疗法获批基于MARIPOSA等系列临床试验，MARIPOSA是一项随机平行Ⅲ期试验，研究目的是评估联合疗法在EGFR 19号外显子缺失或L858R突变的成人局部晚期或转移性NSCLC中的疗效。
这项一线治疗采用了针对性的方法，旨在在尽可能不使用化疗的情况下让患者取得较好治疗结果，以便在疾病后期，抗药性变得更加复杂时再考虑使用化疗。
主要结果
根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）评估患者无进展生存期（PFS），测量时间不超过42个月。
主要结果在24年美国临床肿瘤学会年会上公布，结果表明组合疗法对有一个及以上高风险特征的患者有显著的疗效，这些患者占有EGFR突变的NSCLC病例的85％，表明组合疗法对于大多数EGFR突变的NSCLC积极。更长期结果将在后续发布。
临床试验方法
参与者经过试验筛选后，将分为以下三组：
实验组A (开放标签)
amivantamab：
体重＜80公斤（kg）参与者：1050mg 静脉注射，在28天的治疗周期中，第1周期每周一次（首次给药需要分两天，第1天和第2天），从第2周期开始每两周一次。
体重≥80公斤（kg）参与者：1400mg 静脉注射，在28天的治疗周期中，第1周期每周一次（首次给药需要分两天，第1天和第2天），从第2周期开始每两周一次。
lazertinib：240mg 口服 每日一次。
对照组B (双盲)
奥西替尼（osimertinib）：80mg 口服 每日一次。
安慰剂lazertinib（与lazertinib相同的外观和给药方式）：240mg 口服 每日一次。
实验组C (双盲)
安慰剂奥西替尼（与奥西替尼相同的外观和给药方式）：80mg 口服 每日一次。
lazertinib：240mg 口服 每日一次。
关于amivantamab与lazertinib [3]
关于amivantamab
适应证
amivantamab用于治疗具有特定表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者：与lazertinib联合用作NSCLC的首选治疗；与carboplatin和pemetrexed联合用作NSCLC的首选治疗；单独用于NSCLC患者的治疗，病情在铂类化疗后恶化或未在铂类化疗中改善。
指南推荐
此外，NCCN指南推荐使用amivantamab作为EGFR突变的NSCLC患者的一线或二线治疗选项[4]，具体取决于患者的基因突变类型和之前的治疗历史。
注意事项
1. 该药可能引起输液相关反应（IRR），其体征和症状包括呼吸困难、面红、发热、寒战、恶心、胸部不适、低血压和呕吐。IRR通常在开始输液后1小时出现。
2. 监测患者是否出现新的或加重的肺炎/间质性肺病（ILD）相关症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）。如果怀疑肺炎/ILD，立即暂停使用。
3. 与lazertinib联合使用可能导致严重甚至致命的静脉血栓栓塞（VTE）事件，包括深静脉血栓和肺栓塞。这类不良反应大多数发生在治疗的前四个月。
4.可能引发严重皮疹，包括毒性表皮坏死（TEN）、痤疮样皮炎、瘙痒和干燥的皮肤。
5. 可能引起眼毒性，包括角膜炎、眼睑炎、干眼症状、结膜充血、视力模糊、视力损害、眼部瘙痒、眼部皮肤瘙痒和葡萄膜炎。
6. 根据其作用机制和动物模型的研究结果，该药在妊娠期使用可能对胎儿造成伤害。需要告知有生育能力的女性患者该药可能对胎儿造成的风险。建议有生育能力的女性在接受药物治疗期间和最后一次剂量后3个月内使避孕。
关于lazertinib
适应证
lazertinib与amivantamab的组合用于首次治疗具有特定表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，包括：已经扩散到身体其他部位（转移性）或者不能通过手术切除的NSCLC，和具有某种异常的EGFR基因。
药理机制
是一种口服的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够穿透血脑屏障，靶向T790M突变和活化EGFR突变，同时不影响野生型EGFR。
注意事项
1.与amivantamab联用可能引发严重甚至致命的静脉血栓栓塞（VTE）事件，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。这类不良反应大多数发生在治疗的前四个月。
2. 与amivantamab联用可能引发肺炎/间质性肺病（ILD）。
3. 与amivantamab联用可能引发严重皮疹，包括痤疮样皮炎、瘙痒和皮肤干燥。
4. 与amivantamab联用可能有眼毒性，包括角膜炎。
5. 根据动物研究结果和作用机制，该药在妊娠期使用可能对胎儿造成伤害。需告知孕妇和有生育能力的女性患者可能对胎儿造成的风险。建议有生育能力的女性在接受药物治疗期间和最后一次剂量后3周内有效避孕。
非小细胞肺癌
肺癌是全球最常见的癌症之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有病例的80%-85%[5]。在NSCLC中，最常见的驱动突变是EGFR（表皮生长因子受体）基因的改变，EGFR是一种控制细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。EGFR ex19del或EGFR L858R突变是最常见的EGFR突变。
非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管完整的手术切除为这部分患者提供了最佳的治愈机会，但仍有很多的患者术后复发，通常需要进行术前的新辅助治疗。
非小细胞肺癌的新辅助治疗近年来进展缓慢，随着针对局部晚期和转移性肺癌的免疫检查点抑制剂的出现，其应用范围逐步从晚期扩大到术前治疗，代表了非小细胞肺癌治疗手段的逐渐增加。
Johnson & Johnson [6]
强生公司成立于1886年，是全球最具综合性、业务分布范围广的医疗健康产品企业之一，业务覆盖医疗科技和创新制药，总部位于美国新泽西州新布仑兹维克市。2023年全球营收达852亿美元，全球研发投入超过150亿美元，全球员工超过13万人。2023年，强生顺利完成消费者健康业务分拆，并宣布品牌焕新，将旗下医疗科技和创新制药两大业务整合至强生名下，
强生坚信健康就是一切。凭借我们在医疗健康领域的创新实力，我们致力于打造一个全新的世界。在这里，复杂疾病能够得到预防、诊疗和治愈，治疗方法更智能、更微创、更个性化。基于我们在医疗科技和创新制药两方面得天独厚的综合实力，我们在整个医疗健康行业不断创新突破，勇毅前行，为人类健康事业的发展带来意义深远的影响。
参考文献：
1.Cho BC, Felip E, Hayashi H, Thomas M, Lu S, Besse B, Sun T, Martinez M, Sethi SN, Shreeve SM, Spira AI. MARIPOSA: phase 3 study of first-line amivantamab + lazertinib versus osimertinib in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2022 Feb;18(6):639-647. doi: 10.2217/fon-2021-0923. Epub 2021 Dec 16. PMID: 34911336.
2.A Study of Amivantamab and Lazertinib Combination Therapy Versus Osimertinib in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (MARIPOSA)
3.https://www.rybrevant.com/
4.Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Non-Small Cell Lung Cancer V.1.2024© National Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org. Accessed June 2024.
5.American Cancer Society. What is Lung Cancer? https://www.cancer.org/content/cancer/en/cancer/lung-cancer/about/what-is.html. Accessed June 2024.
6.https://www.jnj.com.cn/our-company
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